编辑推荐：
本文为前沿性综述，系统阐述了单细胞组学技术如何揭示子宫内膜异位症（EMs）的细胞异质性、分子机制及其损害生育力、降低辅助生殖技术（ART）成功率的病理基础。综述整合了近年（2021-2025年）的单细胞研究成果，重点探讨了EMs中基质细胞重编程与孕激素抵抗、免疫失调与炎性微环境、上皮细胞分化异常与子宫内膜容受性受损等三大核心机制，并展望了从单细胞发现中转化出预测ART结局的分子标志物（Biomarker）及新型治疗靶点（如WNT5A、免疫调节等）的精准医学前景。
单细胞技术重塑子宫内膜异位症的认知
子宫内膜异位症是一种慢性、雌激素依赖性疾病，与女性不孕密切相关。随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）等技术的应用，我们得以以前所未有的分辨率解析正常在位内膜和异位病灶内的细胞多样性，发现其中存在具有独特转录和功能特征的细胞亚群。这些研究揭示了免疫细胞亚群、基质与上皮细胞信号通路以及细胞间通讯网络的复杂改变，这些改变共同损害了患者的卵母细胞质量、胚胎发育和子宫内膜容受性。
三大核心机制驱动疾病与不孕
基质细胞重编程与孕激素抵抗
单细胞分析一致发现，子宫内膜异位症病灶中存在广泛的基质细胞重塑，其特征是蜕膜化受损和孕激素抵抗。尤其是在深部浸润型病灶中，观察到上皮-间质转化（EMT）、成纤维细胞-肌成纤维细胞转化（FMT）和平滑肌化生（SMM）增强。研究发现，不同的成纤维细胞亚群富集了MAPK、TNF、IL-17和TGF-β等促炎和促纤维化通路，并且FN1-PI3K-AKT介导的间皮-基质细胞串扰与孕激素抵抗有关。基质细胞从WNT信号和胰岛素样生长因子1（IGF1）通路中获得了增强的增殖和存活信号，形成了一个持续的、自我强化的疾病微环境。
免疫失调与炎性微环境
子宫内膜异位症的另一个特征是显著的免疫失衡。单细胞图谱显示，病灶中存在促炎激活、补体上调以及血管和淋巴管生成程序。巨噬细胞在其中扮演核心角色，研究发现了两类主要亚群：促血管生成的肿瘤相关巨噬细胞（表达Folr2, Mrc1等）和促纤维化的瘢痕相关巨噬细胞（表达Mmp12, Spp1等）。此外，子宫内膜异位症患者的在位内膜中，子宫自然杀伤细胞（uNK）和调节性T细胞的周期性变化减少，促炎细胞因子增加，在种植窗口期出现了增强的免疫-上皮信号。这些改变共同创造了一个免疫耐受和慢性炎症的环境，不利于胚胎着床。
上皮细胞分化异常与子宫内膜容受性受损
子宫内膜异位症患者的在位内膜和异位病灶中的上皮细胞显示出分化异常。研究发现了一些表达成纤维细胞相关基因（如COL1A1, ACTA2）的非经典上皮细胞亚群，表现出EMT特征。上皮细胞亚型中，与迁移、运动相关的通路被富集，而容受性相关标记物减少。细胞通讯分析揭示了上皮细胞和免疫细胞之间广泛的炎症信号交流，这表明了上皮-免疫协调的破坏，最终导致了一个不利于胚胎着床的、呈促炎状态的“种植窗口”。
复杂的细胞间通讯网络
子宫内膜异位症病灶的维持依赖于免疫细胞、间充质细胞、上皮细胞和壁细胞之间复杂的通讯网络。单细胞分析显示，子宫内膜异位症中TGFβ、IL1、TNF、ICAM、VEGF和WNT等通路的配体-受体信号增强，促进了炎症、血管生成、增殖和生存。巨噬细胞通过TNF–TNFR1/2、ICAM1/2和CXCL2/3/8–ACKR1等信号通路，与基质细胞、上皮细胞等广泛互作。此外，WNT5A等信号分子通过非经典通路调节血管生成和细胞集体迁移，可能促进病灶在卵巢等部位的定植。小细胞外囊泡（sEVs，例如富含Annexin A2的囊泡）也被发现是介导细胞间通讯、驱动血管生成和基质细胞迁移的重要载体。
从单细胞发现到临床转化：预测ART结局与治疗新靶点
单细胞和多组学技术为理解子宫内膜异位症如何影响辅助生殖技术结局提供了分子层面的解释。研究发现，子宫内膜异位症患者的卵母细胞中存在数百个差异表达基因（DEGs），这些基因调控着类固醇代谢、氧化应激反应、线粒体活性等关键过程，可能直接损害卵母细胞质量。在胚胎层面，对囊胚的单细胞分析揭示了与染色体非整倍体（如16-三体）、胚胎发育和着床成功相关的基因特征（如SHLD3, AUNIP等），这些特征涉及DNA修复、分化等通路。在子宫内膜层面，单细胞转录组学能够精确定义“种植窗”，并开发评估组织容受性的计算工具，有望实现个体化胚胎移植。
这些发现正在转化为潜在的临床工具。单细胞研究识别出的候选分子特征（如特定的基因表达谱、通路激活状态）有望被浓缩成小型生物标志物组合，通过PCR或ELISA等常规技术检测，用于预测患者的ART结局或指导个体化治疗。在治疗方面，靶向巨噬细胞功能、WNT5A信号通路、或促进异位细胞凋亡等策略，代表了未来非激素治疗的新方向，可与手术联合，以改善长期预后、降低复发。
结论与展望
总之，单细胞技术通过解析子宫内膜异位症中基质、上皮、免疫等多种细胞的异常程序和它们之间的复杂互作网络，为我们理解其疾病持续和不孕机制提供了革命性的见解。它帮助区分了疾病的核心驱动机制与继发性炎症反应，将传统的解剖异常模型提升到了细胞和分子网络功能障碍的层面。尽管存在技术复杂、成本高昂等挑战，但整合单细胞发现与精准医学策略，有望开发出更有效的诊断工具、预后指标和靶向疗法，最终改善子宫内膜异位症相关不孕症患者的生殖结局。
