《Cancers》：Incidence Trends and Geographic Variations of Corpus Uteri and Cervical Cancer in Taiwan, 1995–2022: A Population-Based Study
Yu Chang,
Nari Kay,
Liang-Chun Chiu,
Chung-I Huang,
Hung-Ju Li,
Shyh-An Yeh and
Yu-Chieh Su
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本文通过分析台湾地区1995-2022年癌症登记数据，揭示了宫颈癌与子宫体癌截然相反的流行趋势。宫颈癌的发病率显著下降（AAPC = -4.43%， 95% CI: -5.39 至 -3.45），归因于长期、有组织的筛查（Pap smear）。相反，子宫体癌（尤其是子宫内膜癌）发病率显著上升（AAPC = 6.32%， 95% CI: 5.86–6.78），这可能与代谢风险因素（肥胖等）和生殖模式变化有关。该研究为评估现有癌症防控策略的有效性和应对新出现的疾病负担提供了重要的人口学证据。
1. 引言
子宫体癌（Corpus Uteri Cancer）的发病率在全球许多高收入群体中显著上升，台湾地区也观察到了这一趋势。一项基于台湾癌症登记数据的研究报告显示，1998年至2017年间，年龄标准化发病率（ASR）几乎翻了三倍，其中子宫内膜样腺癌的增加最为显著。非子宫内膜样癌和子宫肉瘤的发病率也呈上升趋势，但绝对值相对较低。其他人群研究报告了类似的跨年龄组和连续出生队列的增长模式，这暗示了生育模式、代谢健康和生活方式因素的代际转变所产生的影响。
相比之下，台湾地区的宫颈癌（Cervical Cancer）发病率在过去二十年间有所下降。研究证实，在2002年至2012年间，年龄标准化发病率大幅降低，这一下降在时间上与台湾地区基于细胞学（Pap smear）的筛查计划的实施相关联。高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染是宫颈癌的必要病因，而有组织的筛查计划已被证明可以通过癌前病变的早期发现和治疗，有效降低发病率和死亡率。
在全球范围内，这两种妇科恶性肿瘤呈现了不同的流行趋势。在许多高收入国家，由于人口老龄化和肥胖、代谢性疾病患病率的上升，子宫体癌已成为最常见的妇科癌症。相反，在已建立筛查计划的地区，宫颈癌发病率已大幅下降，但它在中低收入国家仍然是癌症相关死亡的主要原因，这反映了全球在获得预防和护理机会方面持续存在的差距。
社会经济发展和医疗保健基础设施在塑造癌症发病率模式中扮演着关键角色。筛查参与度、医疗可及性、生殖行为和生活方式因素等方面的地区差异，可能导致跨地理区域和人群群体的异质性趋势。然而，在台湾地区，结合了年龄-时期-队列效应与地理及城市化差异的综合性长期分析仍然有限，尤其是在同一人群框架内同时考察子宫体癌和宫颈癌的研究。
因此，本研究旨在利用基于人群的登记数据，考察台湾地区1995年至2022年间子宫体癌和宫颈癌的发病率趋势。我们按年龄、出生队列、地理区域（北、中、南、东部）和城市化水平（大都会区与非大都会区）评估了时间模式，旨在提供最新的流行病学证据，为癌症预防策略和卫生系统规划提供信息。
2. 材料与方法
2.1. 数据来源
我们使用了台湾地区1995年至2022年基于人群的登记数据。数据来源于台湾卫生福利部健康促进署发布的《癌症登记年报》。这些年报源自台湾癌症登记数据库，这是一个具有高质量指标的基于人群的癌症登记系统。登记资料的完整性从2001年的91.3%提高到2020年的98.1%。仅凭死亡证明诊断的病例比例（表明病例获取不完全）从1998年的8.84%下降到2022年的0.75%。
2.2. 病例定义
根据2022年台湾癌症登记分类，宫颈癌定义为ICD-O-3代码C53，子宫体癌定义为ICD-O-3代码C54。子宫体癌进一步分为三个组织学组：（1）子宫内膜癌，包括子宫内膜样腺癌、浆液性癌、透明细胞癌和其他特定的上皮癌。（2）子宫肉瘤，包括平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤和其他肉瘤。（3）其他，包括未特指的癌、其他特定癌和混合性恶性肿瘤。为与登记资料保持一致，列为“非特异性上皮癌”的病例归入“其他”类别。对于宫颈癌，病例根据ICD-O-3形态学代码进一步分为三个主要组织学亚型：（1）鳞状细胞癌；（2）腺癌；（3）其他，包括腺鳞癌、神经内分泌癌、其他特定癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、混合性上皮和肉瘤以及未特指的癌。
2.3. 统计分析
计算了每10万女性的粗发病率（Crude Incidence Rate）和年龄标准化发病率（ASR）。ASR采用1976年世界标准人口进行年龄调整。计算了三个年龄类别（20-39岁、40-59岁、≥60岁）的年龄别发病率，以每10万女性表示。
为评估时间趋势，使用连接点回归分析估计了年度百分比变化（APC）和平均年度百分比变化（AAPC）。采用双侧独立t检验确定APC和AAPC是否与零有显著差异，p < 0.05被认为具有统计学意义。
在区域分析中，台湾地区被分为四个地理区域：北部、中部、南部和东部。城市化水平被分类为大都会区（六个直辖市：台北、新北、桃园、台中、台南、高雄）或非大都会区（所有其他地区）。此分类基于台湾癌症登记报告中使用的行政单位，并不反映更细致的乡镇或区级城市化特征。
此外，使用美国国家癌症研究所（NCI）的年龄-时期-队列（Age-Period-Cohort, APC）网络工具进行了年龄-时期-队列分析。该模型使用5岁年龄组和5年日历年时段，按照Rosenberg等人描述的方法，估计了净漂移、局部漂移、队列效应和时期效应。
3. 结果
3.1. 子宫体癌
从1995年到2022年，台湾地区共有44,933名女性被诊断为子宫体癌，其中41,083人（91.4%）患有子宫内膜癌，3,130人（7.0%）患有子宫肉瘤，其余720人归类为其他组织学类型。子宫体癌的粗发病率显著上升，从295例（每10万女性2.85例）增加到3541例（每10万女性30.10例）。年龄标准化发病率（ASR）从每10万女性2.91例上升到17.42例，平均年度百分比变化（AAPC）为6.32%（95% CI: 5.86–6.78%， p < 0.001）。子宫内膜癌是主要的组织学类型，占病例的90%以上，其ASR从每10万女性2.53例增加到16.16例（AAPC = 6.70%， 95% CI: 6.22–7.19%， p < 0.001）。子宫肉瘤也显示出较小但显著的上升（AAPC = 3.83%， 95% CI: 3.19–4.47%， p < 0.001）。年龄别分析显示所有年龄组均有显著增加：20-39岁年龄段的AAPC为6.78%（95% CI: 5.81–7.76%），40-59岁为6.67%（95% CI: 6.11–7.23%），≥60岁为6.27%（95% CI: 5.73–6.82%）（所有p < 0.001）。这些趋势与子宫体癌发病率的总体上升轨迹一致。
按地理区域划分，台湾所有四个地区的ASR均显著增加（所有p < 0.001）。增幅最大的是中部地区（1995-1997年期间APC = 23.66%），随后是南部和东部地区。按城市化水平划分，大都会区和非大都会区均经历了显著增加，其中非大都会区的增长略快（AAPC = 6.99% vs. 6.37%， 两者p < 0.001）。
年龄-时期-队列模型进一步显示，净漂移为每年+6.1%（95% CI: 5.9–6.3%）。局部漂移估计值表明所有年龄组均呈现一致的增加，尤其在年轻女性中。纵向年龄曲线显示发病率随着年龄增长而稳步上升，在80-84岁年龄组达到峰值（每10万人年88.7例）。队列效应显示，连续出生队列的相对风险稳步增加，1958年后出生的女性风险显著更高。时期效应也显示出一致的增加，相对于参考年份2010.5，风险比从2000.5年的0.49上升到2020.5年的1.59。
3.2. 宫颈癌
相比之下，从1995年到2022年，宫颈癌发病率大幅下降。共有52,740名女性被诊断为宫颈癌。其中，40,349例（76.5%）为鳞状细胞癌，7,179例（13.6%）为腺癌，其余5,212例（9.9%）归类为其他组织学类型。粗病例数从2136例（每10万女性20.60例）下降至1384例（每10万女性11.76例）。年龄标准化发病率（ASR）从每10万女性20.06例降至6.78例，对应的平均年度百分比变化（AAPC）为-4.43%（95% CI: -5.39 至 -3.45%， p < 0.001）。鳞状细胞癌是整个研究期间的主要组织学类型，占病例的75%以上。其ASR从每10万女性16.77例显著降至4.64例（AAPC = -5.27%， 95% CI: -6.30 至 -4.23%， p < 0.001）。相比之下，腺癌随时间推移显示出相对稳定的趋势（AAPC = -0.62%， 95% CI: -1.36 至 0.12%， p = 0.098）。年龄别分析证实了所有年龄组的显著下降：20-39岁年龄段的AAPC为-2.47%（95% CI: -3.35 至 -1.38%），40-59岁为-4.73%（95% CI: -6.22 至 -3.22%），≥60岁为-4.74%（95% CI: -5.75 至 -3.72%）（所有p < 0.001）。这些年龄别模式反映了总体下降趋势。
按地理区域划分，所有四个地区均观察到显著下降（AAPC范围从-3.90%到-4.78%， p < 0.001）。下降幅度最大的是北部地区（2000-2003年期间APC = -14.46%）和中部地区（1998-2012年期间APC = -7.41%）。东部地区在2013年后呈现平台期，之后无显著变化。按城市化水平划分，大都会区和非大都会区均经历了显著下降（AAPC分别为-4.48%和-4.90%；两者p < 0.001）。在大都会区，下降最快发生在1998-2006年期间（APC = -9.57%），随后是2006-2022年的缓慢下降（APC = -3.73%）。在非大都会区，下降趋势一直持续到2017年（APC = -5.96%），之后发病率趋于平稳，在2017-2022年期间无显著变化。
年龄-时期-队列模型显示净漂移为每年-5.0%（95% CI: -5.2 至 -4.8%）。局部漂移显示，42.5-72.5岁女性的下降幅度最大（每年下降-5.5%至-7.2%）。纵向年龄曲线显示，发病率在中青年女性（40-50岁）中达到峰值，随后在老年年龄组中逐渐下降。队列效应显示，连续世代的风险显著降低：1960年后出生的女性风险明显更低，1993年出生队列的风险相比于1958年参考队列降低了一半以上。时期效应进一步强调了2000年后的大幅下降，到2020年相对风险降至0.67。
4. 讨论
在这项跨越近三十年的台湾地区基于人群的研究中，观察到了两种主要妇科癌症相反的发病率趋势。从1995年到2022年，宫颈癌发病率大幅下降，而子宫体癌发病率稳步上升。这些不同的轨迹可能与预防策略的差异以及人群层面风险因素的变化有关。
宫颈癌发病率的持续下降在2000年后最为显著。按组织学亚型分层时，这种下降主要是由鳞状细胞癌的显著减少所致，而腺癌则呈现出相对稳定的趋势。这一模式与先前的证据一致，表明基于细胞学的筛查计划在检测和预防鳞状癌前病变方面比腺体病变更有效。台湾于1995年引入的有组织的细胞学筛查计划，促进了癌前病变的早期发现和治疗，并与侵袭性宫颈癌发病率的降低相关。虽然HPV疫苗接种是一项重要的长期预防策略，但由于宫颈癌发生的长潜伏期，其对人群层面侵袭性宫颈癌发病率的影响预计不会在当前研究期间内显现。因此，截至2022年观察到的下降趋势可能主要反映了筛查的长期效果，预计疫苗接种将在未来几十年带来额外的下降。
台湾宫颈癌发病率的持续下降很可能与长期存在的子宫颈抹片（Pap smear）筛查计划有关。在有组织筛查于20世纪90年代中期实施后，每三年一次的筛查参与率达到了约50-53%，这与侵袭性宫颈癌发病率随时间的显著降低相关。然而，由于这项基于登记资料的分析缺乏个体层面的筛查参与和HPV疫苗接种状况数据，这些关联应被谨慎解释，而非直接的因果关系。
相比之下，子宫体癌发病率的上升可能反映了多个人群层面因素的综合影响，而非单一的因果决定因素。肥胖和代谢性疾病患病率上升、延迟生育、生育率下降以及终身雌激素暴露时间延长，在个体层面的研究中均与子宫内膜癌风险增加相关。然而，鉴于本分析的生态性质，这些因素应被解释为合理的促成因素，而非直接的因果解释。观察到的队列效应，特别是1950年代后期后出生的女性风险更高，可能暗示了对这些风险因素累积的代际暴露；然而，无法建立因果推断。
进一步分析表明，虽然观察到不同地理区域和城市化水平在发病率趋势上存在数值差异，但大多数置信区间重叠，表明缺乏统计学上显著的差距。值得注意的是，连接点回归和年龄-时期-队列分析显示，宫颈癌发病率下降趋势在某些亚组中出现减弱甚至进入平台期，包括东部台湾和非大都会区。这些模式可能部分由不同地区医疗可及性和筛查实践的差异解释。台湾地区先前基于人群的研究报告称，农村地区女性的子宫颈抹片筛查使用率低于城市女性，而筛查参与度降低与较高的宫颈癌检出风险相关。然而，由于本研究使用的台湾癌症登记数据库中无法获得个体层面的筛查参与数据，无法直接评估筛查依从性的地区差异，或将发病率趋势的地区差异归因于筛查参与度的不均衡。同样，子宫体癌发病率在大多数地区持续但增速放缓的上升，突显了潜在风险因素的广泛性。
年龄-时期-队列模型为这些癌症的时间动态提供了更多见解。子宫体癌表现出显著的正净漂移，特别是在年轻出生队列中，这与代谢和生殖风险因素随时间的累积一致。相反，宫颈癌表现出显著的负净漂移，队列效应表明1960年后出生的女性风险显著降低。这些队列模式与基于筛查的预防措施的潜在长期影响以及更广泛的世代间风险因素暴露变化相符。
从临床和公共健康的角度来看，这些发现突出了两个不同的优先事项。对于宫颈癌，保持高筛查覆盖率和确保筛查服务的公平可及性仍然至关重要，特别是在显示出发病率平台迹象的地区。随着接种疫苗的队列逐渐进入符合筛查条件的人群，持续的监测对于评估HPV疫苗接种未来在人群层面的影响至关重要。对于子宫体癌，发病率的持续上升强调了提高临床意识、进行风险分层以及考虑针对肥胖或具有代谢风险特征的女性采取靶向预防策略的必要性。在卫生系统层面，这些不同的趋势凸显了适应性癌症控制政策的重要性，这些政策需要同时应对成功的预防模式和新兴的疾病负担。重要的是，这些解释得到了台湾癌症登记数据库全面覆盖和高数据质量的支持，这体现在其高完整性和仅凭死亡证明诊断的病例比例随时间下降。
局限性
本研究有几个局限性。首先，分析基于台湾癌症登记资料，近年来其完整性和诊断准确性有所提高，但早期数据可能仍存在漏报或错误分类。其次，缺乏个体层面的风险因素数据（如肥胖、代谢综合征、避孕药使用、激素治疗、HPV感染状况、生活方式因素）和筛查参与信息，无法直接评估潜在原因和筛查依从性的地区差异。第三，子宫内膜癌的组织学亚型在所有研究年份中并非持续报告。具体而言，足够将子宫内膜癌分为I型（子宫内膜样）和II型（浆液性/透明细胞）类别的组织学细节仅在2018年后才持续可用。因此，无法在整个研究期间进行亚型特异性趋势分析。第四，城市化水平是使用台湾癌症登记年报中报告的行政类别定义的，可能无法完全捕捉城市内异质性或更细致的区/乡镇级城市化特征。最后，由于年龄-时期-队列模型固有的可识别性问题，对APC模型结果的解释应谨慎，观察到的队列和时期效应应被解释为描述性的时间模式而非因果关系。
5. 结论
总之，这项基于人群的研究展示了台湾地区从1995年到2022年两种主要妇科癌症显著不同的长期发病率趋势。宫颈癌发病率在研究期间大幅下降，这种模式与有组织的基于细胞学的筛查计划的长期影响相符，队列和时期效应表明产生了持久的人群层面效益。相比之下，子宫体癌的发病率在跨年龄组、出生队列、地理区域和城市化水平上持续上升，突显了与当代台湾社会中代谢、生殖和生活方式相关风险因素相关的日益增长的疾病负担。
这些发现凸显了妇科癌症控制面临的双重挑战。需要持续努力以保持高筛查覆盖率和宫颈癌预防的公平可及性，特别是在显示出发病率平台迹象的亚组中。与此同时，子宫体癌日益加重的负担要求提高临床意识，改进风险分层，并制定针对肥胖和代谢健康的靶向预防策略。利用高质量的登记数据进行持续监测，对于监测未来趋势和指导旨在减轻台湾地区妇科癌症负担的适应性公共卫生政策至关重要。
