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本文系统综述了小儿肝母细胞瘤（HB），指出其是发育驱动而非传统恶性肿瘤，核心涉及Wnt/β-catenin、Hippo-YAP等通路异常。当前以顺铂化疗和手术为主的临床策略面临耐药和毒性挑战，亟需整合分子生物学特征（如ctDNA、miRNA）和精准模型（如类器官、PDX），构建从“解剖导向”到“生物学指导”的个性化治疗新范式。
肝母细胞瘤（Hepatoblastoma, HB）是小儿最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，好发于5岁以下婴幼儿。近年来，其发病率持续上升，且呈现出明显的地区差异。与成人肝癌不同，HB被广泛认为是一种胚胎性肿瘤，源于肝脏发育过程的失调，而非长期的环境或炎症损伤。这种发育起源反映在其与早产、极低出生体重以及贝-维综合征、家族性腺瘤性息肉病等先天性综合征的密切关联上。
1. 引言：一个发育障碍视角下的肿瘤
从生物学角度看，HB重现了肝脏器官发生的早期阶段，其特点是胎儿信号通路的异常激活和未成熟肝母细胞样细胞的持续存在。尽管基于顺铂的化疗、精细的手术技术以及肝移植的应用显著提高了生存率，但当前的HB管理仍主要受临床因素指导。风险分层主要依赖于基于影像学的系统，如治疗前疾病范围（PRETEXT）分期、血清甲胎蛋白（AFP）水平以及可切除性标准，而治疗决策则由肿瘤负荷和解剖学因素决定。这种“一刀切”的解剖学框架，未能充分解释HB中观察到的显著生物学异质性，导致一部分患者出现化疗耐药、治疗相关毒性或疾病复发。
2. 组织病理学与分子异质性
HB具有广泛的组织学模式，重现了肝脏发育的不同阶段，从胎儿肝细胞样分化到更原始的胚胎样或祖细胞样表型。根据世界卫生组织分类，HB主要分为上皮型和混合性上皮-间质型。上皮型包括胎儿型和胚胎型等亚型，两者常在同一肿瘤中共存。胎儿型由相对均一的、类似于胎儿肝细胞的细胞组成，通常有丝分裂活性较低；而胚胎型则由分化程度较低、核质比较高、有丝分裂活性较高的小细胞构成。混合型则在上皮成分外，还含有间质成分。这种内在的异质性是HB的一个决定性特征，对诊断和治疗后评估至关重要。
在分子层面，HB表现出相对较低的突变负荷，但存在涉及发育调控通路的反复改变。Wnt/β-catenin通路是主要的分子驱动因素，大多数病例中存在连环蛋白β1（CTNNB1）的激活突变，导致β-连环蛋白核积聚。除了Wnt信号，Hippo-YAP轴、胰岛素样生长因子（IGF）和PI3K/AKT/mTOR通路等也参与了肿瘤的发生发展。Notch信号通路在调节肝发育和细胞命运中的作用日益受到重视。表观遗传机制进一步促进了肿瘤的多样性。单细胞和空间分析技术揭示了胎儿样和胚胎样肿瘤细胞群之间不同的分子特征，反映了肿瘤内保留的发育层次结构。
3. 发育分子机制
HB起源于胚胎肝脏发育程序的失调，其核心是一组相互关联的分子回路，最主要是Wnt/β-catenin、Hippo-YAP/TAZ、IGF和PI3K/AKT/mTOR通路，它们共同驱动恶性转化、维持增殖信号并塑造肿瘤细胞表型。
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Wnt/β-catenin信号：CTNNB1外显子3的体细胞突变导致β-连环蛋白组成性激活，是HB发生和维持的核心。核β-连环蛋白积聚与胚胎组织学和侵袭性临床行为相关。
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Hippo-YAP/TAZ通路：该通路是肝脏发育和再生过程中调节器官大小的关键。当Hippo信号被抑制时，YAP/TAZ入核驱动促增殖和存活基因的表达。实验证据表明，YAP/TAZ与β-连环蛋白的共激活可加速HB形成。
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IGF信号与代谢调节：IGF2的过表达维持肿瘤细胞内的增殖和抗凋亡信号，并与细胞身份和侵袭性相关。
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PI3K/AKT/mTOR轴：该通路整合生长因子信号与细胞代谢，在HB中存在异常激活，并位于Wnt/β-catenin和YAP信号的下游，维持增殖和生存程序。
4. 肿瘤干性与微环境
HB的维持不仅依赖于遗传和信号改变，还与其发育不成熟、细胞可塑性和许可性的微环境密切相关。
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肿瘤干细胞：HB重现了胎儿肝祖细胞的表型特征。肿瘤细胞亚群表达上皮细胞粘附分子（EpCAM）和CD133（PROM1）等干细胞标志物，具有增强的克隆形成能力、增殖潜力和对细胞毒应激的抵抗力，表现出癌症干细胞样表型。这些干细胞样细胞对常规化疗较不敏感，可能是化疗耐药和疾病复发的重要驱动因素。
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免疫与血管微环境：血管生成是HB的一个显著特征，主要由缺氧诱导的信号和血管内皮生长因子（VEGF）表达驱动。HB的免疫微环境通常表现为“免疫冷”状态，具有低肿瘤突变负荷、细胞毒性T淋巴细胞浸润稀少以及免疫抑制性髓系细胞群富集等特点。缺氧和微环境中的旁分泌信号可以增强干性相关转录程序，保护祖细胞样细胞，进一步限制了统一治疗方法的有效性。
5. 当前治疗策略与局限
当前针对HB的治疗方案取得了显著成功，标准风险患者的总体生存率超过80%。这主要归功于顺铂为基础的化疗、改进的手术技术以及肝移植应用的扩大。然而，当前策略仍主要基于临床和解剖学参数，对肿瘤生物学的整合有限。
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风险分层：目前主要依赖临床影像学，以PRETEXT系统为核心。虽然有效，但这种静态的、解剖学为中心的方法无法完全捕捉导致治疗反应差异的生物学多样性。
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化疗：顺铂是HB中最有效的细胞毒药物。然而，化疗主要靶向快速增殖的细胞，可能选择性清除分化的肿瘤群体，而留下增殖较慢的干细胞样细胞，从而导致耐药克隆的富集。此外，累积的耳毒性和肾毒性是长期关注的问题。
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手术与肝移植：手术切除是HB唯一明确的根治方法，肝移植为不可切除的HB提供了挽救生命的选项。然而，当前的决策主要基于技术可切除性和对术前治疗的反应，而非已验证的生物标志物。R0切除后仍有患者复发，凸显了超越影像学发现的复发风险评估的重要性。
6. 创新与新兴治疗方法
认识到传统策略的局限性推动了针对特定分子脆弱性、破坏肿瘤-微环境相互作用的创新疗法的探索。
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靶向治疗：mTOR抑制剂（如依维莫司）已在临床中探索，可能更适用于联合策略。直接靶向Wnt/β-catenin和Hippo-YAP通路面临重大挑战，包括对正常组织的毒性和缺乏高特异性抑制剂。
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抗血管生成策略：贝伐珠单抗、索拉非尼等药物在临床前模型和个别病例中显示出抗肿瘤活性。它们可能通过“正常化”异常血管、改善药物输送发挥作用，但单药疗效有限，更适合联合方案。
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免疫治疗与表观遗传调控：由于肿瘤突变负荷低、免疫微环境“冷”，免疫检查点抑制剂在HB中疗效有限。表观遗传疗法，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂和DNA甲基化调节剂，可能通过重编程肿瘤细胞向更分化、免疫原性更强的表型，从而与免疫疗法产生协同作用。
7. 生物标志物与液体活检
随着对HB生物学异质性认识的加深，传统生物标志物（如AFP）的局限性日益凸显。液体活检提供了微创、实时监测的补充工具。
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循环肿瘤DNA：ctDNA分析可检测肿瘤特异性遗传改变，动态监测治疗反应，早期发现微小残留病灶，并揭示治疗压力下的克隆进化。
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微小RNA：循环miRNA是稳定的生物标志物，其表达模式与侵袭性疾病特征、干细胞样表型和治疗耐药相关，可能具有诊断、预后和功能指示价值。
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DNA甲基化谱：甲基化模式提供了稳定的、与细胞起源相关的特征，可区分生物学上不同的肿瘤亚群，并在预测临床行为方面可能优于单基因方法。
8. 转化模型与精准医学
将分子发现转化为临床应用需要能够真实再现肿瘤生物学的强大实验系统。
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患者来源类器官：保留原发肿瘤的关键特征和瘤内异质性，是研究肿瘤生物学和体外测试治疗脆弱性的有力平台，可用于个性化药物筛选。
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患者来源异种移植模型：在体内环境中维持肿瘤结构和生物学行为，对于验证致癌驱动因素、评估药物疗效至关重要，但缺乏功能性免疫系统限制了其在免疫治疗研究中的应用。
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CRISPR功能基因组学：能够精确剖析基因功能，系统解构发育信号通路，识别必需基因，并模拟患者肿瘤中的特定突变。
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人工智能与多组学整合：整合基因组、转录组、表观基因组和空间数据，可识别隐藏模式，生成治疗反应和结果的预测模型，有潜力通过捕获超出单参数模型能力的生物学复杂性来重新定义风险分层。
9. 未来展望：迈向整合生物学与临床的决策框架
对HB生物学理解的深入为重新定义儿科肝癌治疗范式提供了独特机遇。未来进展需要从解剖学为中心的决策向整合的、生物学信息的框架根本性转变。
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整合分子与手术分层：将分子特征（如发育信号通路激活、干性相关程序）整合到术前评估中，可以完善关于前期切除、新辅助治疗强度和移植适应症的决策，使手术从纯粹的技术终点转变为精准治疗的生物学情境化组成部分。
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个性化治疗策略：治疗可以根据患者特定的生物学脆弱性进行调整，靶向主导的致癌通路、破坏干细胞样肿瘤区室或调节肿瘤微环境。对于具有良好分子谱和分化表型的肿瘤，治疗降级可能是安全且可取的，可以减少细胞毒药物的暴露并减轻长期后遗症。
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治疗降级：随着分子工具提高风险辨别能力，未来可能识别出部分患者，对其进行化疗强度降低或治疗时间缩短不会影响治愈率。然而，降级必须由可靠的生物学标志物指导，而非仅凭临床反应。
总之，肝母细胞瘤是一种根植于肝脏发育失调的恶性肿瘤。其管理虽然已在多模式治疗上取得显著成效，但未来的进步将依赖于在临床实践中整合标准化的分子数据、功能模型和创新疗法，从而在提高治愈率的同时，优化治疗强度，减少长期毒性，最终改善患儿的长期生活质量。
