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本文对3D打印（3DP）神经导管（NGC）在修复周围神经缺损中的应用进行了全面综述。重点探讨了可模拟神经外膜（epineurium）的仿生支架的进展。文章总结，整合神经外膜层和神经生长因子（NGF）等功能性成分的3DP NGCs，可促进轴突定向生长和髓鞘形成，有效防止神经瘤（neuroma）生成，是治疗周围神经损伤（PNI）的有前景策略。然而，在标准化、规模化生产和临床转化方面仍面临挑战。
外周神经修复中神经外膜的三维打印：神经导管新型支架的全面综述
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引言
周围神经损伤（PNI）是临床实践中日益常见的问题，可导致患者功能障碍和高致残率。目前，修复神经缺损的金标准是自体神经移植，但存在供体来源有限、尺寸不匹配和免疫并发症等局限性。神经导管（NGC）作为一种有前景的替代方案，旨在桥接神经缺损并引导神经再生。近年来，三维打印（3DP）技术的发展使得制造具有复杂内部结构和仿生特性的NGC成为可能，为精准修复带来了新希望。特别是模仿神经三层结构（尤其是最外层的神经外膜，epineurium）的NGC，因其能为神经再生提供结构支撑和适宜的微环境而受到关注。本综述旨在总结截至2026年1月，关于利用3D打印技术制造包含神经外膜结构的NGC的最新研究进展、材料、评估方法和未来方向。
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方法
本综述通过系统综述和文献回顾两种方法整合信息。系统综述部分，由医学图书馆员在EMBASE、Web of Science和PubMed等数据库中，遵循PRISMA指南，检索了2010年1月至2026年1月间的文献。经过筛选，最终纳入了8篇符合标准的临床前研究。这些研究均使用3D打印技术制造神经导管，并成功构建了神经外膜层。文献回顾部分则对3DP NGC的设计、工程和制造考量进行了叙述性分析，涵盖了更广泛的历史背景和技术演进。
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结果
3.1. 系统综述结果
在初步检索到的273篇文献中，最终有8项研究被纳入。这些研究使用的支架材料包括聚己内酯（PCL）、聚（L-丙交酯-共-ε-己内酯）（PLCL）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、丙烯酸酯树脂和明胶甲基丙烯酰（GelMA）等。尽管在动物模型研究中，对神经外膜外层结构的命名存在差异（如“外壳”、“鞘”等），但多数报告显示，植入这些导管后，坐骨神经功能指数（SFI）恢复良好、g-比值（衡量髓鞘厚度的指标）有利、导管耐久性高、细胞存活率高，且在处死时观察到显著的神经突伸长。这些结果表明，3DP NGCs在促进神经再生方面具有潜力。
3.2. 文献回顾结果
3.2.1. 第一代神经导管
周围神经修复的历史可追溯至16世纪。早期的修复方法包括神经缝合。20世纪，神经导管开始被视为修复大段神经缺损的主要方法。第一代合成NGC是不可吸收的硅胶空心管，常导致压迫综合征。后来的设计改进为使用可生物降解的材料。
3.2.2. 3DP NGC的生物力学和生物材料
理想的NGC需能抵抗压缩、保留缝线、保持足够灵活性，并具备合适的强度（如杨氏模量和拉伸强度）。3DP NGC的有效性取决于所桥接的缺损长度（通常小于30毫米）、所用生物材料、生物力学增强、免疫调节支持以及是否整合了神经生长因子（NGF）、干细胞（如许旺细胞、间充质干细胞）等成分。
3.2.3. 神经导管的演进
NGC的发展经历了数代。第二代导管开始引入复杂的内部微结构以促进神经再生。第三代NGC则通过结合天然聚合物、生长因子、干细胞和导电元件，实现了生物材料和生物力学的优化。然而，制造过程中的一些挑战，如打印参数的精确控制、材料的溶胀特性以及高分辨率策略的可重复性，仍是当前需要克服的障碍。
3.2.4. 创新与未来方向
未来NGC的策略正在向4D打印、先进生物材料和机体响应式设计发展。4D打印能够制造由智能材料构成的导管，这些材料可在体内响应温度、湿度等刺激改变形状，实现微创植入。此外，结合导电纳米材料（如MXene纳米片、碳纳米管）的导管能更好地模拟天然神经环境，引导许旺细胞迁移和轴突生长。个性化定制、计算机建模优化的复杂通道结构以及模仿全部三层神经结构（神经外膜、神经束膜、神经内膜）的NGC是未来的重要方向。
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讨论
4.1. 推动3DP神经导管研究激增的创新
在3D打印成为最具潜力的方法之前，人们尝试了多种制造技术。2018年之前，3DP神经导管研究的兴起主要得益于3D打印技术（如立体光刻SLA、数字光处理DLP）分辨率和精度的提高，以及生物相容性、可降解聚合物材料的进步。这些进展使得制造更复杂、更仿生的导管结构成为可能。
4.2. 成功打印神经外膜层是一项重大进步
随着技术进步，个性化的设计导管已能够通过生物成像和生物制造技术复制神经外膜层。这避免了自体神经移植的诸多问题。神经外膜的3D打印特性，包括生物相容性、可降解性、合适的机械性能和渗透性，使其有利于制造促进轴突再生的NGC。在导管中加入许旺细胞或神经生长因子可进一步增强神经再生效果。然而，有研究指出，仅有神经外膜层不足以实现良好的神经再生，需要结合其他成分（如许旺细胞祖细胞）才能获得更佳效果。未来的4D打印技术，通过引入时间作为第四维度，并结合智能材料对刺激的响应，为组织工程和再生医学带来了范式转变。
4.3. 神经生长因子：对齐许旺细胞和神经元的有前景增强剂
神经生长因子（NGF）是一种重要的神经营养因子，能为神经再生提供有益的微环境。通过导管递送NGF可显著增强修复神经的形态和/或功能恢复。研究表明，NGF能促进血管生长、增加髓鞘形成、提高传导速度，并与许旺细胞增殖有关。将NGF微球与壳聚糖导管结合使用，比单独使用NGF或盐水能显著改善神经再生效果。其他营养因子，如神经嵴干细胞、脂肪来源的间充质干细胞等也显示出相似的成功率。
4.4. 3DP NGCs开发与应用面临的挑战
尽管取得了显著进展，但3DP NGCs在低成本、大规模生产方面仍存在重大限制。材料挑战包括选择具有最佳机械性能的生物相容性和可降解聚合物，实现营养运输所需的适当孔隙率和渗透性同时防止不必要的组织向内生长，以及确保具有可靠灭菌方法的、经济高效的可规模化生产。制造限制包括精确复制神经组织的复杂结构，在打印过程中精确控制微观和宏观结构特征，以及可靠地整合细胞和生长因子同时保持其活性和可控释放。此外，确保跨多批次的一致性和可重复性对于临床转化至关重要。临床上，现有NGCs桥接大段神经缺损的有效性仍然有限，确保与宿主组织的无缝整合以避免免疫反应也至关重要。漫长的临床试验和监管审批流程进一步复杂化了3DP NGCs的广泛应用。
4.5. 局限性与未来方向
为解决当前局限，未来研究应聚焦于开发新型生物材料、推进3D打印技术以实现更高精度和可重复性，并优化整合细胞和生长因子的策略。广泛的临床前和临床测试对于证明安全性和有效性至关重要。在3DP导管中整合细胞和神经生长因子已被证明对组织工程至关重要，因为它能增强组织再生并确保在导管内的精确定位。模仿天然神经结构（如神经外膜和束状引导结构）可以显著提高神经导管的功能性能。然而，命名不统一、临床前研究可重复性有限、样本量小、对照不足以及统计方法薄弱等问题，阻碍了有效的比较和临床结果的准确预测。扩大规模用于转化将面临监管批准、灭菌和确保批次质量一致性的挑战。关键的临床终点，如电生理学和功能恢复，以及组织学和细胞活力，将是这些方法实际应用中的主要障碍。
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结论
三维打印已迅速改变了周围神经修复的前景，为开发更精确、更具生物信息性和可定制的神经导管提供了一条有希望的道路。近年来打印技术、生物材料和生物制造策略的进步，使得能够制造出日益复杂、模仿天然神经结构和功能的导管。这些创新不仅改善了再生结果，还通过提供逼真的、患者特异性的训练模型，扩展了NGCs的教育效用。总而言之，3DP神经导管，特别是那些包含神经外膜的导管，是治疗由各种创伤事件引起的周围神经缺损的有前景途径。这些构建体促进定向生长和髓鞘形成，以防止神经瘤形成。未来关于将神经外膜整合到神经支架中的研究，可考虑封装NGF或神经嵴干细胞以促进更有效的神经再生和组织性生长。在神经外膜和束状模拟结构方面的持续创新，以及改进的研究设计和临床测试，将有助于弥合实验前景与治疗现实之间的差距。最终，克服这些挑战将使3DP神经导管成为恢复神经功能和改善周围神经损伤患者预后的变革性选择。
