基于术前炎症标志物的中国西部人群胃癌术后转移风险预测列线图模型的构建与验证

《Cancer Management and Research》：A Predictive Model for Postoperative Metastasis in Gastric Cancer Based on Preoperative Inflammatory Markers: A Retrospective Cohort Study from Western China

本文构建并验证了一个专门针对中国西部多民族人群的胃癌术后转移术前预测模型。该模型整合了术前炎症指标（系统性免疫炎症指数SII，尿酸-白蛋白比值UAR，尿素-血红蛋白比值UHR）与临床病理特征（T分期、N分期），具有良好的校准度和中等区分度。其高敏感性（88.1%）尤其擅长识别低转移风险患者，可作为术前个体化风险评估和临床决策支持的有效辅助工具，为该地区胃癌精准医疗实践提供了实用工具。

　　

研究背景与目的

胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率高，严重威胁人类健康。尽管手术技术和综合治疗策略取得了显著进步，但术后转移仍然是导致治疗失败和患者死亡的主要原因。大约30%至40%接受根治性手术的患者最终会发生局部复发或远处转移。全身性炎症反应在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移中扮演着关键角色。近年来，基于常规外周血检查的炎症指标，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）以及系统性免疫炎症指数（SII），因其低成本、高可重复性和易获取性，已成为肿瘤预后研究的关键指标。

与此同时，一些反映营养和代谢状态的指标也与肿瘤患者的生存结局密切相关。尿酸-白蛋白比值（UAR）可能同时反映机体的氧化应激能力和营养免疫状态，而尿素-血红蛋白比值（UHR）则可能是代谢负荷和贫血状态的复合指标。

然而，将这些指标，特别是SII、UAR、UHR，与传统临床病理因素结合，构建一个专门用于预测胃癌术后转移风险的实用模型仍有待探索。尤其值得注意的是，中国西部（特别是新疆）拥有独特的多民族人口，其胃癌的发病率和临床结局可能存在显著差异，但针对该特定人群的高质量、定制化预后研究明显缺乏。本研究旨在通过回顾性队列研究，评估术前SII、UAR、UHR等新型炎症代谢指标与中国西部人群胃癌术后转移的关系，并整合TNM分期等经典因素，构建一个术前即可应用的、简单直观的列线图预测模型。

材料与方法

本研究经新疆医科大学第三临床医学院（附属肿瘤医院）伦理委员会批准。研究回顾性收集了2018年1月至2023年12月期间在新疆肿瘤医院胃肠外科接受根治性胃切除术的连续病例。最终纳入656例患者进行初步分析。根据术后随访期间是否发生转移（影像学或病理证实），将患者分为转移组和非转移组。为控制年龄、性别、体重指数（BMI）等基线数据的潜在混杂偏倚，研究采用1：1倾向评分匹配（PSM），最终成功匹配328对患者（共656例）纳入最终的模型构建与分析。

收集的信息包括基本信息、术前实验室检测指标以及术后病理特征。炎症指标计算公式如下：

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  系统性免疫炎症指数（SII）= 血小板计数 × 中性粒细胞计数 / 淋巴细胞计数
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  尿酸-白蛋白比值（UAR）= 尿酸（μmol/L） / 白蛋白（g/L）
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  尿素-血红蛋白比值（UHR）= 尿素（mmol/L） / 血红蛋白（g/L）

为处理连续变量的非线性关系并便于临床解释，所有炎症指标（SII、UAR、UHR）根据其在全队列中的分布按四分位数分为四个等级：Q1（≤P₂₅）、Q2（P₂₅-P₅₀）、Q3（P₅₀-P₇₅）、Q4（≥P₇₅）。

统计分析使用R 4.5.0软件进行。单变量分析中P<0.05及有临床意义的变量被纳入多变量Logistic回归分析，以筛选术后转移的独立预测因素并计算比值比（OR）和95%置信区间（CI）。基于多变量分析结果，构建预测术后转移的列线图模型。使用受试者工作特征曲线（ROC）和曲线下面积（AUC）评估模型的区分度，通过Bootstrap法（1000次重复抽样）进行内部验证计算乐观校正AUC。使用Hosmer-Lemeshow检验和校准曲线评估模型校准度。通过约登指数确定最佳概率截断值，并计算在此截断值下的分类性能指标。

研究结果

基线数据与炎症标志物分布

倾向评分匹配后，转移组与非转移组各纳入328例患者，两组在年龄、性别、BMI等基线数据上无显著差异，匹配效果良好。单因素分析显示，转移组患者的红细胞计数、血红蛋白和白蛋白水平显著降低，而中性粒细胞计数、ALT/AST比值、载脂蛋白B、甘油三酯（TG）和直接胆红素水平显著更高。在病理特征方面，转移组中T3-T4分期和N2-N3分期的比例显著高于非转移组。

在炎症指标分布上，虽然匹配后两组间淋巴细胞和血小板计数无差异，但综合指标SII在两组间的分布存在显著差异。转移组患者更多地分布在SII的较高四分位数（Q3和Q4），而非转移组患者更多地分布在较低四分位数（Q1）。这表明术前高SII水平与术后转移风险增加显著相关。UAR和UHR在两组间的整体分布无统计学显著差异，但其趋势分布图显示，UAR在转移组呈现两端高、中间低的复杂分布，而UHR在转移组则显示出风险随分位数增加而增高的趋势。

多因素分析与预测模型构建

多因素Logistic回归分析确定了术后转移的独立预测因素。SII被确定为独立危险因素：与SII-Q1组相比，Q3组和Q4组患者的转移风险分别增加了80%和64%。UAR显示出非线性的保护趋势：与UAR-Q1相比，Q2组患者的转移风险显著降低了56%，Q3组风险降低了40%。UHR是独立危险因素：与UHR-Q1相比，Q2组和Q3组患者的转移风险分别增加了84%和72%。在临床病理因素中，T分期和N分期仍是强有力的预测因子：T2期患者相较于T1期转移风险增加232%；N2期患者相较于N1期转移风险增加73%。基于上述六个术前可获取的独立预测因子（SII、UAR、UHR、T分期、N分期），研究构建了预测胃癌术后转移风险的列线图模型。该列线图直观展示了各变量不同水平对应的分数，将所有变量得分相加的总分可在风险轴上找到对应的个体化转移概率。

模型性能评估

预测模型在训练集中的ROC曲线下面积（AUC）为0.684（95% CI：0.651–0.717），表明模型具有中等程度的区分能力。经过Bootstrap法1000次重复抽样的内部验证，计算得到的乐观校正AUC为0.669，与训练集AUC非常接近，表明模型过拟合程度轻微，稳定性良好。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示P=0.142，无统计学显著性，表明模型的预测概率与实际观测概率无显著偏差。校准曲线也清晰显示预测曲线与代表完美预测的45度对角线贴合紧密，平均绝对误差低至0.025，进一步证实了模型优秀的校准度。

模型分类性能

在临床应用层面，研究通过约登指数确定了最佳概率截断值为0.417。模型在此截断值下的分类性能显示，其敏感性高达88.1%，阴性预测值为77.5%。这意味着该模型在识别术后转移风险极低的患者方面非常有效，漏诊率低。尽管特异性相对较低（40.9%），会导致一些假阳性，但总体准确率为64.5%。预测概率分布图直观地说明了模型的区分效果：非转移组患者的预测概率更集中于左侧（低概率区域），而转移组患者的预测概率更多分布于右侧（高概率区域）。尽管两者存在重叠，但模型在一定程度上区分了不同风险的患者。

讨论

本研究基于中国西部单一大型癌症中心的真实数据，成功构建并内部验证了首个专门针对该独特多民族人群的胃癌术后转移术前预测列线图。模型的核心优势在于其术前可获得性和便利性，所有预测变量均可在术前通过常规血液检查和影像学/活检评估获得，使临床医生能在制定手术和术后辅助治疗策略前对患者进行量化的风险分层。

本研究结果再次证实了全身炎症反应在胃癌进展中的关键作用。SII作为整合了中性粒细胞、血小板和淋巴细胞的复合指标，被证明是术后转移的独立危险因素。其生物学机制可能在于：中性粒细胞通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）和血管内皮生长因子（VEGF）促进肿瘤细胞侵袭和血管生成；血小板可通过包裹肿瘤细胞帮助其逃避免疫清除并促进微血栓形成；而淋巴细胞（尤其是细胞毒性T细胞和NK细胞）的减少意味着抗肿瘤免疫反应的减弱。高SII正是这种“促肿瘤炎症”与“抗肿瘤免疫抑制”之间失衡的体现。

本研究的一个重要发现是UAR潜在的保护作用。与常规认知相反，结果显示处于UAR中位数四分位数（Q2，Q3）的患者比Q1组患者的转移风险显著降低。这可能源于尿酸的双重角色：在细胞内，它是一种有效的抗氧化剂，能够清除自由基，可能在一定程度上抑制氧化应激驱动的肿瘤进展。白蛋白不仅是重要的营养指标，也是维持机体炎症稳态的负性急性期蛋白。因此，适中的UAR值可能代表了抗氧化储备与营养状态之间的良好平衡。过低可能表示抗氧化能力不足，过高则可能表示与高尿酸血症相关的代谢紊乱。这种非线性关系揭示了UAR作为生物标志物的复杂性。

作为危险因素的UHR，可能同时反映了氮代谢负荷和贫血状态。较高的尿素氮水平可能与高代谢状态或轻度肾功能受损有关，而较低的血红蛋白（导致UHR升高），即癌性贫血，与肿瘤的缺氧微环境密切相关。缺氧会诱导HIF-1α表达，进而上调一系列促进上皮-间质转化（EMT）、血管生成和转移的基因。因此，UHR巧妙地整合了与恶性行为相关的两个关键维度：代谢和缺氧。

在模型性能方面，0.684的AUC值对于基于常规临床参数的预测模型而言处于中等可接受水平。特别值得强调的是，该模型表现出极高的敏感性和令人满意的阴性预测值。这一特性使其成为一个优秀的“排除工具”，在临床实践中具有巨大潜力。即，如果模型预测患者为低风险，那么他极有可能不会发生转移。这有助于临床医生对这些低风险患者更有信心地采取相对保守的辅助治疗策略或放宽随访间隔，从而避免过度治疗。相对较低的特异性意味着存在假阳性，因此该模型更适合用于高风险患者的筛查和识别，其阳性结果应视为预警信号。

与现有文献相比，本模型创新性地整合了具有不同病理生理内涵的SII、UAR和UHR三个指标，为术前风险评估提供了更全面的视角。

临床意义与未来方向

本研究所开发的列线图在其应用背景下具有直接的临床转化潜力。其主要优势在于术前适用性，使中国西部的临床医生能够在最终确定手术和辅助治疗方案前进行定量风险分层。对于被识别为低风险的患者，临床医生可以考虑采用侵袭性较低的辅助疗法或延长随访间隔。相反，高风险预测应作为加强监测、强化辅助方案或评估临床试验资格的警报。因此，该工具有助于推动该地区胃癌管理向更精准和个性化的方向转变。

未来的研究应侧重于在中国西部的多中心队列中对本模型进行外部验证，并纳入炎症标志物的动态变化。此外，UAR有趣的非线性关系值得通过与该特定人群的氧化应激标志物进行相关性研究来探索其潜在的生物学机制。

研究局限性

本研究存在若干局限性：

1. 1.
   回顾性设计：固有的选择偏倚和信息偏倚无法完全避免。
2. 2.
   单中心数据：所有患者均来自中国西部同一家医院，其人群特征和诊疗规范可能具有一定特殊性，虽然这对本地适用性是个优势，但限制了模型向其他地区的推广。模型需要使用中国西部及其他地区其他中心的外部数据进行验证。
3. 3.
   炎症指标的波动性：术前炎症指标可能受瞬时因素影响。本研究仅使用了单时间点的测量值，未能观察其动态变化。
4. 4.
   缺少分子信息：模型未纳入HER2、错配修复（MMR）、PD-L1等重要分子标志物，而这些标志物对于现代胃癌的精准治疗和预后越来越重要。

结论

总之，本研究在中国西部队列中成功构建并内部验证了一个整合术前炎症标志物和临床病理特征的胃癌术后转移预测列线图模型。该模型具有良好的校准度和高敏感性，尤其擅长识别术后转移风险低的患者。作为一个直观实用的量化工具，该列线图有望辅助新疆及更广泛中国西部地区的临床医生进行个体化术前风险评估，优化治疗决策和随访策略，最终促进该地区胃癌的精准医疗实践。