编辑推荐：
本文系统回顾了针对前庭神经鞘瘤（VS），特别是神经纤维瘤病2型（NF2）相关患者的靶向药物（如贝伐珠单抗、mTOR抑制剂、TKIs）治疗证据。综述指出，贝伐珠单抗是目前在肿瘤控制和听力稳定方面最有效的药物，但也存在毒性及停药后肿瘤反弹风险。靶向治疗为手术和放疗提供了有价值的替代或补充方案，未来需结合功能保护和生活质量评估来优化个体化治疗。
前庭神经鞘瘤的药物治疗新图景
引言
前庭神经鞘瘤（VS）是一种起源于前庭蜗神经施万细胞鞘的良性肿瘤，是桥小脑角区最常见的良性肿瘤。症状包括听力下降、耳鸣、眩晕等。虽然大多数为散发性单侧肿瘤，但约4%-10%的病例与2型神经纤维瘤病（NF2）相关。NF2是一种由位于22号染色体的NF2抑癌基因失活突变引起的常染色体显性遗传病，该基因编码的Merlin蛋白功能丧失是VS发病的核心机制。NF2相关VS通常为双侧性、发病更早、生长更具侵袭性，可导致严重的神经功能损害。
目前的标准治疗方案包括观察等待、显微外科切除和立体定向放疗，但这些方法在NF2患者中存在显著局限，如面神经损伤和永久性听力丧失的高风险。因此，基于靶向治疗原理开发新的药物疗法成为研究热点。
靶向治疗的生物学基础
Merlin功能的丧失导致多种有丝分裂信号通路异常激活，为靶向治疗提供了理论基础。这些通路包括PI3K/AKT、Ras/RAF/MEK/ERK和mTORC1通路。此外，ErbB家族（特别是EGFR、ErbB2和ErbB3）的过表达和激活，以及血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、c-Met和Src等信号，也被证实是肿瘤生长的驱动因素。
主要靶向药物临床证据回顾
本综述基于PRISMA指南，分析了2000年至2025年间发表的23项研究，涉及685例患者，其中绝大多数为NF2相关病例。
- 1.
贝伐珠单抗：作为一种靶向VEGF-A的人源化单克隆抗体，是研究最广泛的药物。在涵盖242名患者的15项研究中，影像学评估显示，58.2%的患者肿瘤稳定，34.6%出现退缩，7.2%出现进展。部分研究还报告了患者听力改善。然而，不良事件发生率较高，尽管多数为轻度至中度（1-2级），严重事件（≥3级）较少见但不可忽视，包括一例脑出血导致的死亡。最常见的副作用包括高血压、蛋白尿和疲劳。一个关键问题是停药后的“反弹生长”，即在停止贝伐珠单抗后6个月内，肿瘤体积可快速增加超过20%，这强调了长期或维持治疗策略以及密切监测的必要性。
- 2.
依维莫司：作为一种口服mTORC1抑制剂，在3项研究中进行了评估。结果显示，该药物在诱导肿瘤缩小或改善听力方面基本无效，但可能在稳定疾病、延缓手术或放疗需求方面发挥作用。其毒性特征主要为轻度至中度。
- 3.
酪氨酸激酶抑制剂：多项TKIs显示出初步前景但结果不一。拉帕替尼在约24%的病例中观察到肿瘤体积减小，31%听力改善。埃克替尼耐受性良好并产生积极结果。阿昔替尼耐受性好但疗效中等。厄洛替尼则未观察到显著的临床反应。
疗效差异与生物学考量
研究发现，儿童与成人对贝伐珠单抗的反应存在差异。儿童患者肿瘤缩小率较低，可能与更具侵袭性的肿瘤生物学（如更高的细胞增殖指数）、不同的血管生成谱（治疗期间维持更高的游离VEGF水平）以及既往手术史改变的肿瘤微环境有关。对于儿童，治疗首要目标常是长期保留功能性听力和面神经功能，而非完全消除肿瘤。
研究还提示，治疗反应可能与特定生物标志物相关。听力反应与基线肝细胞生长因子（HGF）水平呈负相关，而影像学反应与升高的基线VEGF-D和SDF1α水平相关。此外，患者报告的结局（如生活质量、耳鸣困扰减轻）的改善常常独立于影像学或客观听力反应，这凸显了在评估疗效时整合患者报告结果的重要性。
未来方向与结论
靶向药物治疗并非旨在取代手术，而是作为补充，以维持生活质量并尽量减少有创治疗相关的医源性损害。目前对于最佳剂量、治疗方案或治疗持续时间尚无正式共识。
未来的治疗策略可能转向联合疗法。临床前研究表明，同时抑制BET蛋白和黏着斑激酶（FAK），或靶向NF-κB、PDGFR、c-Met、Src等通路，在NF2缺陷的VS模型中能产生协同抗肿瘤效应。针对细胞衰老的“组合拳”策略也显示出潜力。
总之，对于进展性VS，尤其是NF2相关患者，靶向药物治疗（特别是抗血管生成药物）已成为重要的替代方案。贝伐珠单抗在肿瘤控制和听力稳定方面显示出最一致的益处。未来的临床试验终点应超越肿瘤体积缩小，整合神经功能保护和生活质量评估，并探索能够提供更持久疗效的新型靶点和联合治疗方案。
