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内质网应激通过调控未折叠蛋白反应通路影响帕金森病神经元命运及治疗策略。
林晨|方刘|孙宝伟|邓代谦|韩彦龙|王静|宋杰|王春涛|孙凯|于浩晨
牡丹江医学院，中国牡丹江市通祥街3号，157000
摘要
内质网（ER）是一个核心细胞器，负责协调蛋白质合成与加工、脂质代谢、Ca2?储存、解毒以及细胞稳态。这些过程受到严格调控；当内质网受到外部刺激时，会引发内质网应激，这是决定细胞命运的关键机制。除了在细胞凋亡中的作用外，进一步的研究揭示了内质网应激的新生理功能，包括其参与自噬性细胞死亡、坏死性凋亡、焦亡、钙诱导的细胞死亡和铁死亡。此外，内质网应激在多巴胺能神经元退化中起着关键作用，这种退化可通过多种途径触发，如化学诱导剂、α-突触核蛋白（α-syn）积累和基因突变。此外，多种针对内质网应激的小分子化合物可以调节帕金森病（PD）的发生和发展。因此，特异性调节内质网应激可以消除有害的细胞反应过程，为PD提供一种神经保护和潜在的治疗方法。本综述探讨了内质网应激在各种细胞过程中的关键作用，强调了其在PD背景下的重要性。
引言
内质网（ER）是真核细胞内由膜囊泡和管状结构组成的连续系统。粗糙内质网（rER）和平滑内质网（sER）是内质网的两个亚域，参与广泛的细胞过程（Nagaret等人，2023年）。内质网负责蛋白质合成、折叠、修饰、脂质生物合成、糖原代谢和Ca2?储存（Merighi等人，2022年；Mandl等人，2023年）。大约三分之一的合成蛋白质直接转运到内质网腔中（Uddin等人，2020年）。一旦进入内质网腔，这些蛋白质会折叠成独特的三维构象并经历各种翻译后修饰。当细胞或外部压力破坏内质网稳态时，蛋白质折叠效率下降，导致错误折叠的蛋白质积累（Wang等人，2016年；Ren等人，2021年）。为了维持典型的蛋白质水平与生理需求之间的平衡，细胞会持续监测内质网中错误折叠蛋白质的数量。当内质网中错误折叠蛋白质积累过多时，细胞会增强其折叠能力以恢复蛋白质稳态；然而，如果内质网的折叠能力超出其固有极限，细胞就会面临内质网应激（Tabas等人，2011年；Ajoolabady等人，2023年）。当内质网应激发生时，会触发未折叠蛋白反应（UPR）。UPR的不同状态对细胞产生不同的影响：促进生存的适应性反应和促进死亡的凋亡反应。适应性UPR可以显著增强蛋白质折叠能力，恢复内质网稳态。然而，如果这些适应性反应无法缓解过度激活的内质网应激，就会诱导促死亡途径（Shore等人，2011年；Oakes等人，2015年；Hetz等人，2020年）。
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量，并增加了全球公共卫生负担（Ben-Shlomo等人，2024年；Morris等人，2024年）。这是一种慢性进行性神经退行性疾病，主要由于中脑黑质（SN）中多巴胺能神经元的退化所致（Bernheimer等人，1973年）。患者表现出一系列运动症状，如静止性震颤、肌肉僵硬和运动迟缓（Tolosa等人，2021年）。此外，几乎所有患者还伴有非运动症状，包括便秘、尿功能障碍、体位性低血压、记忆丧失、抑郁和睡眠障碍（Schapira等人，2017年）。
PD患者的行为异常与SN中神经元的丢失以及含有α-突触核蛋白（α-syn）的蛋白质聚集体的形成有关，这些聚集体在多巴胺能神经元中被称为路易小体（Gibb等人，1988年）。此外，parkin和泛素化蛋白的异常聚集（Obeso等人，2010年）、线粒体功能障碍（Rocha等人，2018年）、钙稳态紊乱（Kaur等人，2023年）、轴突运输异常（Volpicelli-Daley等人，2017年）、遗传倾向和环境因素（Zheng等人，2023年）、炎症反应（Kwon等人，2020年）、氧化应激（Dionísio等人，2021年）、异常铁积累（Ward等人，2014年）以及内质网应激（Esmaeili等人，2022年）也被认为与其发病机制有关。
多项研究表明，PD患者的大脑中存在内质网应激（Baek等人，2016年；Baek等人，2019年；Dastidar等人，2020年）。因此，针对内质网应激可能具有重要的神经保护作用，有望缓解PD症状并延缓衰老（Kovaleva等人，2021年）。在本综述中，我们主要探讨了内质网应激在PD中的重要性，并描述了其在PD中的作用，并提出了临床干预的潜在靶点。
内质网应激与UPR
内质网是一个复杂且动态的细胞器，负责调节蛋白质质量和脂质合成。内质网稳态的破坏会损害其在维持蛋白质稳态、Ca2?储存和脂质代谢中的作用（Celik等人，2023年）。细胞内约三分之一的蛋白质合成发生在rER中。当内质网的蛋白质折叠能力受损时，未折叠/错误折叠的蛋白质会积累，从而引发内质网应激（Lebeaupin等人，2018年，
IRE1α通路
在生理条件下，IRE1α通过与Bip结合而保持不活跃状态。然而，由于错误折叠的蛋白质比Bip更容易与内质网应激传感器蛋白结合，这导致Bip从IRE1α上解离，引发二聚化并自动磷酸化多个丝氨酸残基，从而激活IRE1α的激酶结构域（Kopp等人，2019年）。激酶结构域激活后，编码X-box结合蛋白1（XBP1）的mRNA会发生非传统的剪接。
内质网应激与细胞命运决定
内质网应激是一种自我调节反应，在最近的研究中被认为是一把双刃剑（Zhang等人，2019年）。在轻度内质网应激下，UPR通过促进内质网扩张、加速蛋白质折叠、增强蛋白质质量控制和抑制蛋白质进入内质网来有效缓解应激，这些作用有助于促进细胞存活。然而，如果内质网应激持续存在且细胞蛋白质平衡被破坏，UPR最终会触发细胞
内质网应激下的PD
多巴胺能神经元的死亡是PD的主要病理特征。科学家们首次在2007年观察到PD患者的SN多巴胺能神经元中内质网应激标志物p-eIF2α蛋白的上调（Hoozemans等人，2007年）。随着研究的深入，越来越多的研究表明PD与内质网应激之间存在密切关系。免疫组化染色显示，PD患者的SN中p-PERK和p-eIF2α的表达增强，并与α-syn共定位
针对内质网应激的PD治疗策略
内质网应激的存在是一把双刃剑，既可以通过诱导“适应性UPR”促进细胞存活，也可以通过“促死亡UPR”途径触发细胞凋亡。这种多样性为调节细胞死亡提供了许多具体靶点。鉴于内质网应激在PD发病和进展中的关键作用，针对内质网应激的调节成为治疗PD的潜在策略（图5）。
展望
随着全球老龄化加剧，有效预防和治疗PD成为一个亟待解决的问题。内质网是蛋白质合成的场所，在调节细胞蛋白质稳态中起着关键作用。内质网应激作为一种细胞内应激，无疑是促进PD发生和进展的关键因素之一，它通过UPR激活多种信号通路来调节多巴胺能神经元的死亡。然而，
未引用的参考文献
(Ameri和Harris，2008年；Aoun和Tiranti，2015年；Axelsen和Woldbye，2018年；Boyce等人，2005年；Chen等人，2019年；de Brito和Scorrano，2010年；Devi和Ohno，2014年；Esteves和Cardoso，2020年；Forcina和Dixon，2019年；Friedmann和Roblin，1972年；Gibb和Lees，1988年；Han等人，2022年；Hetz和Papa，2018年；Higa和Hevet，2012年；Hollien和Eissman，2006年；Jiang和Ding，2023年；Kovaleva和Saarma，2021年；Kwon和Koh，2020年；Lee等人，2019年；Li等人，2023年；Li等人，2024年；Li等人，2022年；Li等人)
CRediT作者贡献声明
LC撰写了文章的主要部分，FL和DQD参与了文章的修订，LC完善了文章。所有作者都阅读并批准了最终稿件。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本研究得到了黑龙江省高校基础研究青年人才计划（YQJH2024252）、黑龙江省重点研发计划（2024ZX12C35）以及牡丹江医学院博士研究启动基金（2023MYBSKY019）的支持。
