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铁死亡与蛛网膜下腔出血早期脑损伤的关系研究。该文综述了铁死亡的铁代谢、脂质过氧化及谷胱甘肽代谢三重机制在SAH后EBI中的作用，指出SAH引发的血红蛋白降解产物导致氧化应激和脂质过氧化，进而激活铁死亡通路，与脑水肿、血脑屏障破坏及神经功能障碍密切相关。研究提出靶向铁代谢、抑制脂质过氧化及激活抗氧化系统可能成为治疗SAH早期脑损伤的新策略。
杜婉莹|陈俊辉|程格菲|杨阳|史亚琴|王玉海
中国人民解放军联合后勤保障部队第904医院神经外科，安徽医科大学无锡临床学院，中国无锡214044
摘要
蛛网膜下腔出血（SAH）是指颅内血管破裂，导致血液进入蛛网膜下腔。其主要原因是颅内动脉瘤的破裂，属于严重的急性脑血管疾病。早期脑损伤（EBI）是指SAH发生后的72小时内发生的病理变化，包括颅内压升高、脑血流量减少、血脑屏障破坏、脑水肿、氧化应激和神经炎症。铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的程序性细胞死亡（PCD）形式，其机制可归纳为三个相互关联的方面：铁代谢、脂质过氧化代谢以及谷胱甘肽和氨基酸代谢。最新研究表明，铁死亡与EBI有关，并且与不良预后显著相关。本文综述了SAH后早期脑损伤中铁死亡的最新研究进展，为未来的研究提供了新的见解。
引言
出血性中风占所有中风的10%-20%，并导致超过40%的中风相关死亡，这些死亡由严重的原发性及复杂的继发性脑损伤引起（Doria和Forgacs，2019）。蛛网膜下腔出血（SAH）约占所有中风的5%，其中80%的病例是由颅内动脉瘤破裂引起的（Lawton和Vates，2017）。它也可能由脑动静脉畸形、 moyamoya病、血管炎或淀粉样血管病引起（Long等人，2017）。与其他类型的中风相比，SAH的死亡率较高，并且更倾向于影响年轻患者（de Rooij等人，2007）。SAH发生后，颅内压会在短时间内急剧升高，导致全身性脑缺血和缺氧，激活炎症和氧化应激等因子，进而引发血脑屏障（BBB）破坏、脑水肿，最终导致脑组织损伤和神经功能障碍（Fang等人，2019）。SAH发生后72小时内发生的这些病理变化被称为早期脑损伤（EBI），研究表明EBI与不良预后密切相关。此外，7%-23%的患者会出现动脉瘤再出血，这是动脉瘤性SAH（aSAH）患者预后不良的主要预测因素（Larsen和Astrup，2013）。在SAH的急性期，出血会导致颅内压升高和脑灌注压下降，从而减少脑血流量。血液进入蛛网膜下腔还会影响脑脊液循环，导致脑积水，进一步增加颅内压，减少脑血流量，并加重脑损伤（Kang等人，2024）。脑自动调节功能受损可能是导致早期脑血流量减少的主要因素（Conzen等人，2019）。
SAH后的血脑屏障破坏涉及多种病理生理过程，包括内皮细胞凋亡（Li等人，2020）。凋亡途径包括内在途径和外在途径。内在途径即线粒体途径，涉及多种线粒体凋亡相关蛋白，如细胞色素C、凋亡诱导因子（AIF）、线粒体来源的第二个半胱天冬酶激活剂以及各种激活的半胱天冬酶前体蛋白。线粒体途径的关键指标是半胱天冬酶家族级联反应和半胱天冬酶-3的激活（Tian等人，2023）。神经元或内皮细胞的凋亡还受到非半胱天冬酶依赖的内源性机制的调控，如PARP-AIF和BNIP3途径（He等人，2012）。SAH后释放到蛛网膜下腔的血红蛋白降解产物会引发氧化应激，而急性脑缺血会进一步加剧这一过程。氧化应激促进脂质过氧化和蛋白质氧化，导致DNA损伤，激活凋亡途径，并触发炎症级联反应。一氧化氮合酶（NOS）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和血红素加氧酶都会在SAH后产生活性氧（ROS）。在氧化应激下，NOS产生的NO（尤其是内皮NOS，eNOS）与超氧阴离子反应生成过量的过氧亚硝酸盐，进一步导致eNOS解偶联并产生更多超氧阴离子。脑内NO在初始出血后立即急剧下降，但在24小时后显著增加。NO代谢物也表现出类似的模式（Schwartz等人，2000），表明NOS和NO在氧化应激引起的脑损伤中起着关键作用。最新研究表明，通过消除ROS来源、阻断ROS生成和增强抗氧化反应可以有效减轻氧化应激损伤（Loftspring，2010；Ostrowski等人，2006）。
一项动物研究表明，靶向线粒体的抗氧化肽elamipretide（SS31）可以减少脂质过氧化，增加抗氧化酶活性，逆转线粒体功能障碍，激活Nrf2信号通路，改善神经损伤（Zhou等人，2023），并减轻SAH后的血脑屏障损伤、脑水肿和凋亡。线粒体内皮素配体NL-1可以通过mitoNEET诱导PINK1-PARKIN通路相关的自噬来缓解EBI中的氧化应激和凋亡（Zhang和Zhang，2024）。细胞应激会触发自噬过程，新形成的自噬体将细胞质物质输送到溶酶体。随后融合形成自溶酶体，溶酶体中的水解酶将大分子和细胞器分解为生物能量前体。虽然过度的自噬对于满足能量需求和维持细胞内稳态是必要的，但它也可能导致自噬性细胞死亡。在脑缺血的研究中发现，抑制自噬可能导致神经元存活或死亡，这可能取决于损伤的程度。
SAH后，脑细胞微环境中的离子平衡也会发生显著变化，包括细胞内钠、钾、钙和镁离子浓度的波动。这些动态变化深刻影响了SAH后的细胞环境。离子失衡引起的皮质扩散去极化（CSD）和随后的皮质扩散性脑缺血（CSCI）是SAH后早期和延迟性脑缺血损伤的新病因。在缺血、缺氧或钾过高的应激条件下，皮质神经元会发生广泛的持续去极化，称为CSD，导致大量钠和钙进入细胞（Dreier等人，2009）。CSD可以在健康脑组织中引起血管扩张和脑血流量（CBF）增加。然而，在缺血和缺氧环境中，CSD会导致血管收缩和CBF减少。CSCI与过量的钙离子（即高钾血症）相互作用会加重脑损伤（Sukhotinsky等人，2008）。2012年，Dixon等人观察到erastin诱导的细胞死亡具有独特的形态学、生化和遗传特征。这种细胞死亡形式高度依赖于Fe2+、活性氧（ROS）和脂质过氧化产物的积累（Dixon等人，2012）。研究表明，铁死亡在SAH后的EBI中起着重要作用（Cao等人，2021）。SAH后，大量红细胞进入蛛网膜下腔并破裂，迅速增加铁离子浓度（Chung等人，2022）。铁作为Fenton反应的催化剂，生成大量ROS（van Gijn等人，2007）。在脂氧合酶（LOXs）的作用下，含有多不饱和脂肪酸的膜磷脂被直接氧化为脂质过氧化物。ROS和脂质过氧化物的过度积累最终导致铁死亡（Shen等人，2018）。许多研究表明，抑制或负调控铁死亡可能是SAH后EBI的潜在治疗方法（Chang等人，2014；Shao等人，2019；Qu等人，2021；Ren等人，2022）。
部分摘录
SAH中与铁死亡相关的机制
铁死亡受复杂的调控网络控制，包括铁过载、脂质过氧化以及多种信号通路之间的相互作用，这些通路要么促进要么抑制这一过程（图1）。
前景与结论
SAH是一种危及生命的脑血管疾病，严重影响生活质量。尽管由于新的治疗方法和临床管理策略，SAH的发病率和死亡率有所下降，但仍然很高。随着研究重点从血管痉挛转向EBI，铁死亡在SAH中的作用变得尤为重要。实验和临床数据表明，通过调节铁代谢、脂质过氧化以及GPX4和System Xc?可以有效抑制铁死亡
CRediT作者贡献声明
杜婉莹：撰写——原始草稿。陈俊辉：撰写——原始草稿。程格菲：撰写——原始草稿。杨阳：撰写——审阅与编辑。史亚琴：撰写——审阅与编辑。王玉海：撰写——审阅与编辑，监督。
资助
本工作得到了无锡市科学技术局（N20201008）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
