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本研究首次在南非多祖先混合人群中，评估了基于欧洲血统（Nalls等人，2019）和全球多血统（Kim等人，2024）全基因组关联研究（GWAS）汇总数据的多基因风险评分（PRS）对帕金森病（PD）风险预测的表现。研究对1398名南非人（661例病例，737名对照）进行了分析，并系统评估了不同连锁不平衡阈值、p值阈值和协变量组合。结果显示，PRS预测效能中等（AUC: 0.5847-0.6183），其中年龄是重要的协变量。工作强调了在全球精准医学研究中纳入代表性不足人群的重要性。
引言：帕金森病的遗传基础与多基因风险评分
帕金森病（PD）是一种复杂的神经退行性疾病，其病因涉及环境和遗传因素的交互作用。尽管约5-10%的病例由效应较大的单基因突变引起，但全基因组关联研究（GWAS）已明确多数散发性PD具有多基因基础，由大量效应微小的遗传变异共同贡献风险。多基因风险评分（PRS）是一种整合GWAS识别的易感性变异及其效应值的方法，用于量化个体的遗传性患病倾向。2016年，首个关于PD的多基因风险与临床结局的报告问世。随后多项研究评估了PRS在PD风险预测中的表现，其预测效能（以受试者工作特征曲线下面积AUC衡量）在~60%-76%之间。这种预测效能在很大程度上取决于所纳入的单核苷酸多态性（SNP）数量和人群特征。PRS可用于个体相对疾病风险的分类，有助于风险分层、早期干预和制定个体化的精准医疗策略。然而，目前关于PD遗传学的大部分知识源于欧洲血统人群的研究，我们对遗传风险在其他人群（如高度混合人群）中如何发挥作用的理解存在巨大空白。本研究首次在南非人群队列中评估了PRS对PD的预测表现。
方法概述：从数据到模型评估
研究数据来自南非PD研究队列，收集时间为2002年至2020年。PD患者（n=691）依据女王广场脑库标准诊断。在质量控制（QC）和排除了亲属关系个体后，最终分析共纳入661名PD病例和737名对照。该南非人群为五向混合（非洲、欧洲、南亚、马来和科伊桑血统）。研究通过全局帕金森病遗传学计划（GP2）使用NeuroBooster Array进行基因分型，并利用TOPMed服务器进行基因型填充。研究采用了两个独立的GWAS汇总统计数据作为基础数据集：一个是基于欧洲血统的Nalls等人（2019）的研究，另一个是包含多种血统的Kim等人（2024）的多血统荟萃分析。目标数据集（南非数据）被随机分为训练队列（70%，n=979）和验证队列（30%，n=419）。PRS计算使用PRSice-2软件，通过逻辑回归进行分析，并校正了性别、年龄和推断的本地血统成分（祖先）。研究测试了不同聚集窗口大小、连锁不平衡（LD）阈值和SNP纳入p值阈值的组合，以确定风险预测的最佳参数。评估预测效能的主要指标包括AUC、敏感性、特异性，并分析了不同协变量组合对模型所解释方差的贡献。
结果：模型效能与协变量贡献
PRS对疾病状态的预测表现
使用Nalls等人（2019）的汇总统计数据，在训练数据集中获得的最佳PRS模型参数为：聚集窗口100kb，LD r2= 0.8，p值阈值=1×10-3。该模型包含3,466个SNP，在训练集中解释了35.84%的表型方差（PRS R2=0.005）。在验证集中，该模型解释了37.90%的方差（PRS R2=0.019）。使用Kim等人（2024）的多血统汇总数据，最佳模型参数相同（100kb窗口，r2=0.8，p=1×10-3），包含3,208个变异。该模型在训练集中解释了36.93%的方差（PRS R2=0.015），在验证集中解释了40.17%的方差（PRS R2=0.042）。
模型性能评估
研究通过AUC、敏感性、特异性等指标评估了模型性能。使用Nalls等人（2019）数据构建的PRS模型，在训练数据集的AUC为0.6077，在验证数据集的AUC为0.5847。而使用Kim等人（2024）数据构建的模型，在训练和验证数据集中的AUC分别为0.6183和0.6159。总体而言，PRS模型显示出中等预测能力，AUC值范围在0.5847至0.6183之间。20次随机数据分割的平均AUC结果与原始分割结果一致，表明预测性能稳定。在固定的0.5概率阈值下，分类准确率在55.85%到60.16%之间。敏感性在验证数据集中（约63%）高于训练数据集，而特异性则在训练数据集中更高。通过使用百分位阈值分析发现，随着纳入更多病例（降低阈值），敏感性增加，特异性相应降低，阳性预测值在所有阈值下均较低，而阴性预测值始终很高（>99%）。
协变量对模型方差的贡献
研究评估了年龄、性别和血统（ANC）等协变量组合对方差解释的贡献。结果表明，在仅调整性别时，PRS R2（PRS所解释的方差）最高。然而，包含年龄、性别和血统的模型具有最高的零模型R2，表明这些协变量独立于多基因评分解释了最多的变异。相比之下，仅包含性别的模型零模型R2最低，表明性别本身对模型方差的贡献有限，不能单独用于预测风险。年龄似乎提供了更有意义的贡献，特别是当与其他协变量结合时。值得注意的是，在所有模型和数据集中，PRS R2值始终较低，这表明仅靠当前PRS方法捕获的遗传风险不足以进行可靠的疾病预测。但Delong检验表明，在仅包含性别或血统的模型中加入PRS可以显著提高AUC，而当模型已包含年龄和血统协变量时，PRS带来的增益则不显著。这突显了PRS的预测贡献依赖于人口学和祖先因素。
发病年龄与内部PRS分析
针对PD发病年龄（AAO）的PRS分析显示，PRS对所有数据集中AAO方差的解释比例很小。具体而言，在Nalls等人（2019）的分析中，训练子集和验证子集的PRS R2分别为0.0019和0.0054。在Kim等人（2024）的分析中，相应值分别为0.0005和0.0243。这表明所选PRS对解释该队列的AAO能力有限。此外，研究还利用南非GWAS中达到提示性显著水平的351个变异构建了内部PRS。经过LD聚集后，141个独立变异被纳入。该内部PRS在训练队列中解释了33.9%的表型方差（AUC=0.7736），在验证队列中解释了36.0%的方差（AUC=0.7667）。由于该PRS是在同一队列中构建和测试的，这些估计值可能反映了过拟合，应解释为队列特异性结果而非普遍预测性能。
讨论与结论：意义、局限与未来方向
本研究首次评估了PRS在南非队列中对PD的预测能力。尽管所使用的基础汇总数据与该南非人群（五向混合）的遗传背景不完全匹配，但研究结果表明，多基因模型仍能捕捉到PD易感性中比例不大但显著的一部分方差，凸显了PRS在多样化人群中的效用。通过系统评估不同协变量组合所解释的方差，研究强调了人口学和遗传因素对疾病风险预测的贡献。年龄是重要的预测因子，而性别贡献最小。PRS本身解释的方差有限，表明单靠遗传风险不足以进行可靠的预测，需要整合非遗传协变量以增强预测性能。
本研究的优势在于其新颖性，首次在南非研究人群中评估PD的PRS，从而解决了遗传风险研究中的一个关键空白。通过纳入基于欧洲血统和多血统的汇总统计数据，能够比较PRS在不同血统间的可转移性，并评估基础数据集的祖先组成如何影响预测性能。对聚集阈值、LD参数和p值阈值进行系统评估以确定最佳输入参数组合，进一步强化了本分析方法。
研究也存在一些局限性，包括样本量较小，对照组平均年龄低于病例组，并且缺乏适当的血统匹配验证队列。此外，所达到的AUC值反映了中等程度的判别能力。这一发现表明，虽然PRS有助于风险分层，但其本身尚不足以用于临床决策。未来的研究应结合特定血统的GWAS、功能注释和整合风险模型，以进一步提高PRS在非洲血统和混合人群中的准确性。随着针对非洲和混合基因组的LD资源不断完善，评估PRS-CS或PRS-CSx等LD感知方法至关重要。
总之，本研究结果强调了在构建和评估PRS模型时纳入多样化祖先队列和相关协变量的重要性。通过系统评估不同协变量组合观察到的方差，我们揭示了人口学和遗传因素对疾病风险预测的贡献。未来的努力应继续完善特定血统的风险模型，以确保PRS从研究到早期筛查、疾病风险预测和精准医疗的临床应用转化具有公平性。
