《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Urinary nickel and risk of all-cause and neurological mortality in Chinese older adults: Evidence from a prospective cohort study
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随着人口老龄化加剧，神经系统疾病负担日益加重，而环境重金属暴露，尤其是镍（Ni）的健康风险在老年人群中的证据尚不一致。为此，研究人员基于中国两大动态队列（HABCS和CNHBM），对9727名≥60岁的老年人开展了平均4.75年的前瞻性随访。研究发现，尿镍水平升高与全因死亡（HR=1.020/μg/L）和神经性死亡（HR=1.123/μg/L）风险显著正相关，且存在非线性剂量-反应关系。研究首次在人群水平证实尿镍是神经性死亡的独立风险生物标志物，为老龄化社会的环境神经毒理学风险防控提供了关键证据。
随着全球人口老龄化进程加速，神经系统疾病已悄然成为导致残疾的首要原因和致死的第二大元凶。在中国，神经疾病负担尤为沉重，2021年其疾病负担占比高达34.35%，并且自1990年以来持续上升。一个引人深思的现象是，尽管心血管疾病和癌症的年龄标准化死亡率在美国等国家已呈现下降趋势，但神经疾病相关的死亡却逆势攀升。这种反差或许能解释，为何在总体寿命延长的同时，健康寿命的增长却未能同步，这突显了识别诸如环境暴露等可调控风险因素的紧迫性。
在众多环境风险因子中，重金属因其持久性和生物累积性而备受关注。对于老年人而言，年龄增长伴随的肾功能减退和抗氧化功能下降，可能进一步加剧对重金属毒性的易感性，尤其是在高龄老人群体中。镍（Ni），作为一种在土壤、空气和水中天然存在的金属，兼具潜在必需微量元素和重金属的双重身份。其耐热、耐腐蚀和抗氧化的特性使其被广泛应用于工业和生活领域，而食物则是人体内镍的主要来源。适度的镍摄入对维持酶活性、免疫功能和新陈代谢等生理稳态是必要的，但过量暴露则可能增加健康风险。然而，关于镍暴露与死亡风险，特别是与神经性死亡风险之间的关系，现有的人群研究证据却存在不一致且颇为有限。先前研究多集中于职业暴露人群，或依赖外部环境镍浓度来评估暴露，这难以准确反映个体内部的实际负荷。此外，专门针对老年人这一脆弱群体的大规模社区证据尤为缺乏。
为了填补这些知识空白，一项题为《Urinary nickel and risk of all-cause and neurological mortality in Chinese older adults: Evidence from a prospective cohort study》的研究在《Ecotoxicology and Environmental Safety》期刊上发表。该研究巧妙地利用了中国两个大规模前瞻性老年人群队列——健康老龄化与生物标志物队列研究（HABCS）和中国人群体生物监测（CNHBM），将尿镍浓度作为内部暴露的生物标志物，旨在系统评估中国60岁及以上老年人尿镍水平与全因及特定死因死亡率（特别是神经性死亡率）之间的关联，并进一步识别易感人群和潜在的影响修饰因素。
研究人员开展了一项平均随访时间达4.75年的大型前瞻性队列研究。研究基线纳入了来自中国健康老龄化与生物标志物队列研究（HABCS）和中国人群体生物监测（CNHBM）项目的9727名60岁及以上参与者。核心暴露指标——尿镍浓度，采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）进行定量检测，确保了测量的精确性。死亡结局数据通过具有全国代表性的中国疾病监测点系统（DSPS）获取，并追踪至2024年12月31日。研究运用Cox比例风险模型评估风险比（HR），采用限制性立方样条（RCS）分析剂量-反应关系，并通过详尽的亚组分析来探寻易感群体。统计分析过程中，对人口统计学特征、生活方式、饮食因素、慢性疾病以及尿镉、尿铅等共暴露因素进行了充分调整。
研究的主要结果揭示了一系列重要发现：
1. 研究人群特征与尿镍水平：
在平均4.75年的随访期间，共发生2740例死亡（占28.7%），其中神经性死亡163例。参与者尿镍的几何均数为2.163 μg/L。分析发现，年龄≥80岁者的尿镍水平显著高于较年轻者，男性略高于女性。
2. 尿镍与死亡风险的主要关联：
分析显示，尿镍水平升高与全因死亡率和神经性死亡率风险增加显著相关。具体而言，尿镍每增加1 μg/L，与全因死亡风险增加2.0%（HR= 1.020, 95% CI: 1.008–1.032）相关。与尿镍最低四分位数组（Q1）相比，最高四分位数组（Q4）的全因死亡风险增加了24.1%（HR= 1.241, 95% CI: 1.096–1.405）。更为突出的是，尿镍每增加1 μg/L，与神经性死亡风险大幅增加12.3%（HR= 1.123, 95% CI: 1.084–1.163）相关，并且从第二四分位数起，风险即显著上升。然而，在调整多种混杂因素后，未发现尿镍与心血管、癌症或呼吸系统疾病死亡率存在显著统计学关联。
3. 剂量-反应关系模式：
限制性立方样条分析揭示了有趣的非线性模式。尿镍与全因死亡率之间呈“倒J型”关联，而与其神经性死亡率之间则呈现“非单调上升”趋势。这表明在低浓度区间风险上升相对平缓，超过一定阈值后风险加速攀升，为镍的“必需性与毒性”双重角色提供了数据支持。
4. 亚组分析与易感人群识别：
亚组分析成功勾勒出风险较高的人群画像。在不可改变的因素中，高龄老人（≥80岁）、女性以及汉族人群对尿镍相关的全因和/或神经性死亡风险更为易感。例如，女性中尿镍每增加1 μg/L对应的神经性死亡HR为1.143，高于男性的1.106。在可改变的因素中，研究发现居住地（城市）、吸烟状况（不吸烟）、水果摄入（是）和婚姻状况（未婚）等因素与尿镍存在显著的交互作用，修饰了其与死亡风险的关联。
5. 神经性死亡亚型分析：
进一步对神经性死亡进行亚型分析发现，尿镍水平升高与阿尔茨海默病（AD）、其他神经退行性疾病（NDD）以及非神经退行性神经系统疾病（ND）的死亡风险均呈正相关，其中与其他神经退行性疾病（NDD）的关联呈现出强烈的剂量-反应关系。
6. 敏感性分析证实结果稳健：
一系列敏感性分析，包括进一步调整其他共暴露金属（砷、铬）、更换肌酐校正方式、排除随访早期死亡个体以及排除基线已患相关疾病的参与者等，均证实了主要研究结果的稳健性。
结论与讨论部分对上述发现进行了深入阐释。本研究首次在基于人群的大型前瞻性队列中，提供了尿镍水平升高与中国老年人全因及神经性死亡风险增加相关的有力证据，特别是明确了其与神经性死亡之间稳健、剂量依赖且非线性的关联。这一发现将镍定位为一种潜在的环境神经毒物，挑战了其单纯作为人体必需元素的传统认知。
讨论中指出，该研究与部分基于环境颗粒物镍或特定人群（如欧洲多队列联合分析）发现镍与全因死亡风险相关的结果一致，但与一些基于血浆镍或职业队列（如某些镍冶炼工人研究）未发现显著关联的研究结论不同。这种差异可能源于暴露途径（环境慢性低水平暴露 vs. 职业急性高水平暴露）、镍化合物形态的生物利用度以及生物标志物代表性（尿镍作为长期内负荷指标优于单次血镍或环境模型估计）的不同。女性更高的易感性可能与镍作为潜在金属雌激素，干扰内分泌信号，以及女性在镍代谢、过敏反应方面的生理差异有关。而高龄老人由于血脑屏障功能随年龄减退，可能更易导致镍在中枢神经系统累积，放大其神经毒性。
该研究的公共卫生意义重大。它揭示了环境镍暴露对老龄化人口，特别是其中脆弱亚群（如高龄女性）构成的显著健康风险，强调了将环境镍暴露控制纳入老年健康管理及公共卫生政策的必要性。研究结果支持考虑对高危老年人群进行尿镍监测，作为环境健康监测的一部分。同时，研究也指出了未来方向，包括需要重复测量的纵向研究以捕捉暴露动态、纳入更广泛的混杂因素、扩展至其他年龄和种族人群，以及开展机制研究明确镍导致神经毒性的具体通路。
当然，研究也存在一些局限性，如尿镍为单次测量、可能存在未测量的混杂因素、结论外推至其他人群需谨慎、以及观察性研究设计不能直接推断因果等。尽管如此，这项研究无疑为理解环境重金属暴露在老龄化相关疾病与死亡中的作用贡献了关键新知，为制定针对性干预措施以减少脆弱人群的镍暴露提供了科学依据。
