《Environmental Science & Technology》：Prenatal Exposure to Mixtures of Nonpersistent Endocrine-Disrupting Chemicals and Angiogenic Biomarkers, Placental Function, and Fetal Growth
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这篇综述聚焦于孕期非持久性内分泌干扰物(EDC)混合暴露对胎儿生长发育及胎盘功能的影响。研究通过创新的混合物分析模型(LBWQSR)发现，低分子量邻苯二甲酸酯(LMWP)混合物与出生体重z值降低、脑血管胎盘比率(CPR)降低及可溶性fms样酪氨酸激酶-1/胎盘生长因子(sFlt-1/PlGF)比值升高相关，表明其可能通过影响血管生成标志物介导胎儿生长受限。相反，有机磷(OP)混合物则与胎儿生长指标增加相关。该研究强调了在评估EDC健康风险时考虑混合物效应及胎盘功能指标的重要性。
引言：关注孕期混合化学物暴露
内分泌干扰物(EDCs)在环境中广泛存在，导致人类持续暴露。孕期是激素敏感期，EDCs可能干扰女性内分泌功能，从而损害胎盘发育与功能，并扰乱胎儿生长。胎盘作为一个重要的内分泌器官，依赖于精确调控的促血管生成因子（如胎盘生长因子，PlGF）和抗血管生成因子（如可溶性fms样酪氨酸激酶-1，sFlt-1）来确保对胎儿健康至关重要的血管正常发育。然而，尽管孕妇同时暴露于复杂的化学物混合物，但评估EDC混合物对宫内胎儿生长影响的研究较少，且很少纳入多种化学类别的物质或检查胎盘功能。本研究旨在利用孕中期（约18周）和孕晚期（约34周）为期一周的孕妇尿液混合样本，全面考察八种非持久性EDC混合物与血管生成标志物、胎儿胎盘血流动力学以及重复测量的宫内胎儿生长人体测量学指标之间的关联。
研究方法：精准评估与先进模型
研究人群来自西班牙巴塞罗那生命研究队列(BiSC)，共纳入734名孕妇参与者。化学暴露评估涵盖了双酚类、对羟基苯甲酸酯类、有机磷(OP)农药和阻燃剂、邻苯二甲酸酯和非邻苯二甲酸酯类增塑剂、毒死蜱和拟除虫菊酯类杀虫剂等，共测量了44种化合物，其中30种化合物的检出率≥50%，被纳入研究。这些化合物被分为8个化学混合物组。胎儿生长通过超声估计胎儿体重(EFW)和出生体重来评估，并计算了经孕周和胎儿性别校正的z值。胎儿胎盘血流动力学通过多普勒超声测量的子宫动脉(UtA)、脐动脉(UmA)和大脑中动脉(MCA)搏动指数(PI)来评估，并计算了脑血管胎盘比率(CPR)。血管生成标志物sFlt-1和PlGF在孕32周时通过血清测量。研究采用了一种新颖的惩罚LASSO型多组贝叶斯加权分位数和回归(LBWQSR)模型来估计EDC混合物对各项结局的关联，该模型能考虑数据驱动的联合混合物效应，并允许在同一个混合物模型中同时包含多个化学物组，同时应用弹性网络型惩罚来防止过拟合。
研究结果：混合物效应呈现复杂图景
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EDC混合物与胎儿生长：
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低分子量邻苯二甲酸酯(LMWP)：在孕18周和34周，LMWP混合物暴露每增加一个四分位数，与出生体重z值降低显著相关（β18周= -0.119；β34周= -0.116）。其中，邻苯二甲酸单正丁酯(MnBP)和邻苯二甲酸单乙酯(MEP)对混合物效应的贡献最大。LMWP混合物也与孕32周和37周的EFW z值下降相关（未达统计学显著性）。
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有机磷(OP)混合物：孕34周的OP混合物暴露每增加一个四分位数，与孕37周EFW z值（β = 0.141）和出生体重z值（β = 0.143）的增加显著相关。二甲基硫代磷酸酯(DMTP)是贡献最大的成分。
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酚类混合物：在按胎儿性别分层分析中，发现酚类混合物暴露增加与男性新生儿的出生体重z值降低相关，而在女性新生儿中未观察到该效应。
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其他混合物：高分子量邻苯二甲酸酯(HMWP)、1,2-环己烷二羧酸二异壬酯(DINCH)、对羟基苯甲酸酯类、拟除虫菊酯和毒死蜱、多环芳烃(PAHs)等混合物未显示出与EFW或出生体重z值的一致关联。
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非持久性EDC混合物与胎盘功能：
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孕18周的LMWP混合物暴露增加，与CPR z值降低（β = -0.184）以及sFlt-1/PlGF比值升高（β = 0.027）显著相关，提示胎盘功能不全的模式。
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相反，HMWP混合物暴露增加与sFlt-1/PlGF比值降低相关（β = -0.028）。
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其他化学混合物与UtA、UmA、CPR z值或sFlt-1/PlGF比值无显著关联。
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中介分析揭示潜在机制：
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正式中介分析显示，孕18周LMWP混合物与出生体重之间的关联，有38%是通过sFlt-1/PlGF比值介导的（平均因果中介效应[ACME] = -0.032）。
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通过CPR z值的中介效应较小且不显著。这表明血管生成标志物可能在LMWP影响胎儿生长的路径中扮演了中介角色。
讨论：解读发现与展望未来
本研究通过优化的暴露评估和先进的混合物模型，全面考察了八组非持久性EDC对胎儿生长、胎儿胎盘血流动力学和血管生成标志物的混合物效应。主要发现包括LMWP混合物暴露与出生体重降低、以及OP混合物暴露与出生体重增加相关；LMWP混合物还与提示胎盘功能不全的CPR降低和sFlt-1/PlGF比值升高相关；并且sFlt-1/PlGF比值部分中介了LMWP对出生体重的影响。
研究结果与现有证据部分一致，但也揭示了复杂性。关于邻苯二甲酸酯，本研究支持LMWP（尤其是MEP和MnBP）与较低出生体重相关的证据，但未发现HMWP或DINCH的显著关联，也未发现显著的性别特异性效应。关于酚类和OPs，本研究观察到了性别特异性或暴露时间特异性的关联，这与文献中不一致的结果相符，可能反映了暴露窗口、人群差异和混合物成分的不同。本研究首次综合评估了多种EDC混合物与胎盘血流动力学和血管生成标志物的关联，为EDC可能通过干扰胎盘血管生成和功能来影响胎儿生长提供了新的流行病学证据。
研究的优势与局限
优势包括：较大的样本量；涵盖了广泛的、被优先监测的化学物类别；通过为期一周的尿液混合样本显著改善了非持久性化学物的暴露评估；应用了先进的LBWQSR混合物模型；以及创新性地纳入了临床胎盘功能结局以探索潜在机制。
局限包括：尽管贝叶斯框架本身具有一定正则化作用，但仍需注意多重比较问题；某些二次分析（如时变模型、性别分层模型）样本量可能不足；暴露评估始于孕中期，无法评估孕早期暴露；未考察所有化学物组的联合效应，这更接近真实世界暴露情况；且未评估EDC对神经发育等更敏感终点的影响。
结论
这项综合性研究表明，低分子量邻苯二甲酸酯和有机磷化合物的混合物可能改变胎儿生长，并且血管生成标志物可能在其中扮演了中介角色。研究强调了在评估孕期化学物暴露健康风险时，需要考虑混合物效应，并关注胎盘作为关键内分泌器官的功能。未来研究需要进一步阐明不同EDC影响胎盘和胎儿生长的具体分子机制，并在更广泛的人群和生命周期结局中验证这些发现。
