-
生物通官微
陪你抓住生命科技
跳动的脉搏
生物通官微
陪你抓住生命科技
跳动的脉搏
加勒比海鱼毒素C-CTX1及其C3-异构体的协同全合成
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年03月10日 来源：Journal of the American Chemical Society 15.6
编辑推荐：
Caribbean ciguatoxin C-CTX1及C3-epimer通过碎片耦合合成并首次比较其神经毒性差异，采用自由基环化与环闭配位金属化构建核心FG环，确认了天然产物的立体化学结构与生物活性关联。
加勒比海鱼毒素C-CTX1是一种高效的多环醚类毒素，呈梯形结构，是导致雪卡鱼中毒的罪魁祸首，最近在加勒比海区域以外也发现了它的存在。由于其结构极其复杂且天然来源稀少，其结构和生物特性尚未通过化学方法得到完全验证。本文报道了C-CTX1的首次全合成及其天然存在的C3-异构体，采用了一种收敛性的片段偶联策略，将ABCDE环和HIJKLMN环单元连接起来，通过后期自由基环化和环闭合偶联反应构建了中心的FG环。该合成方法为这两种异构体提供了明确的结构确认，并实现了毫克级别的制备。比较生物学实验表明，两者在神经毒性方面存在显著差异。
鱼毒素是一类呈梯形结构的海洋多环醚类物质，是引发雪卡鱼中毒的原因。(1?3) 加勒比海鱼毒素C-CTX1（1，图1）是加勒比海地区的主要毒素(4)，最近也被发现与大西洋地区的鱼中毒事件有关。(5?7) C-CTX1（1）包含14个融合的醚环和30多个立体中心。(8,9) 相关的化合物包括C-CTX5（2，一种推测的生物合成前体(10,11)）以及通过LC–HRMS分析检测到的C3-异构体3；(12) 这两种化合物都尚未通过合成方法得到验证，且真实样品也难以获得。尽管在太平洋鱼毒素合成方面取得了进展(13?15)，但由于加勒比海鱼毒素分子量较大且环结构特殊，目前仍无法实现其全合成。我们之前已经建立了通往ABCDE环和HIJKLMN环片段的收敛性合成路线(16)，并开发了一种用于融合醚类化合物构建的自由基环化–环闭合偶联（RCM）策略(17)。本文报道了C-CTX1（1）及其C3-异构体3的首次高效全合成，实现了结构确认和首次生物学比较。
图1. 加勒比海鱼毒素C-CTX1（1）、C-CTX5（2）和3-epi-C-CTX1（3）的结构。
C-CTX1（1）的合成依赖于ABCDE环片段（4和5）与HIJKLMN环片段的收敛性连接（方案1），随后通过后期自由基环化–RCM反应构建FG环系统。(17)）片段偶联反应生成含有硫醚键的β-烷氧基丙烯酸酯6，实现了立体选择性的G环形成和F环的RCM闭合，从而完成了多环骨架的构建。这一策略基于我们之前用于融合醚类化合物构建的自由基环化–RCM方法方案1(17)，并扩展应用于C-CTX1（1）的合成。
aAIBN = 2,2′-偶氮二异丁腈；NAP = 2-萘基甲基。
我们之前提出的通往ABCDE环和HIJKLMN环片段的收敛性合成路线实现了这些中间体的可规模化制备(16)
，但重新分析后发现原始ABCDE环片段的C3构型被错误标注。(18) 通过区域选择性环氧化物开环7(16d)并随后进行立体反转（通过NOE分析确认方案2，纠正了C3构型。修正后的中间体8通过既定的合成路线(16d)制备得到ABCDE环片段4。该路线同时也提供了C3异构体的制备途径，从而可以进行平行研究。aDEIPS = 二乙基异丙基硅基；DEAD = 二乙基偶氮二甲酸酯；DMAP = 迪斯-马丁环己烷；Me-CBS = 5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙烷-1,3,2-氧杂硼杂环丁烷；Thexyl = 1,1,2-三甲基丙基。
最初尝试通过氯磺酸介导的方式将4和17片段偶联(13b?d,19)
，但收率低且重复性差方案3A>。因此，我们开发了一种基于酯化的替代策略方案3B>：首先用酸19对醇4进行山口酯化（通过AZADOL氧化(20)获得），高效地得到了酯20。随后使用改良的Rychnovsky还原协议将20转化为α-氯乙酰氧醚21(21)。在DMAP和吡啶的存在下，通过DIBALH还原后与氯乙酸酐(22)反应抑制了过度还原(23)。然后使用i-Bu2AlSePh(17,24)处理21，得到了硒醚22(25)。随后通过TIPS脱保护及与五氟苯丙酰基和Me3P(13b?d)的反应，制备得到了β-烷氧基丙烯酸酯23(23)aAZADOL = 2-羟基-2-氮杂金刚烷；NCS = N-氯磺酰亚胺；DTBMP = 2,6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶。
获得β-烷氧基丙烯酸酯23后，通过顺序自由基环化和RCM反应构建了中心的FG环系统方案4。在设定的条件下对23进行自由基环化，立体选择性地形成了七元G环。产物被转化为甲基酯24，新形成的C26立体中心通过ROE分析得到了确认。通过ROE分析确定了末端烯烃的构型，进而通过第一代Grubbs催化剂与F环发生RCM反应，形成了九元F环，完成了14元梯形多环醚骨架26的构建。与已报道的鱼毒素光谱一致(2,26)，26的F环1H和13C核磁共振信号在室温下显示出线宽化，这表明九元融合醚中的构象交换较慢，进一步证实了F环的成功形成。
通过依次使用DDQ去除26中的NAP基团并用TFA进行酰亚胺断裂，实现了C-CTX1（1的完全合成。全面的核磁共振分析（HSQC和HSQC-TOCSY）以及与天然毒素数据的比较确认了C-CTX1（1）的结构(27)
异构体ABCDE环片段3-epi-4(16d,18)使我们能够使用相同的收敛性合成路线方案5同时合成3-epi-C-CTX1（3）。异构体3在A环区域的1H和13C核磁共振谱中显示出特征性差异，表明C3碳原子发生了立体反转(28)。尽管天然C3-异构体的光谱数据尚未完整，但合成得到的3为未来的结构和生物学研究提供了参考标准。
合成的C-CTX1（1）及其C3-异构体3通过Neuro-2a细胞实验进行了评估(29)。在缺乏乌巴因和马钱子碱（O/V?）的条件下，这两种化合物均无细胞毒性；而在O/V+存在下，它们均表现出浓度依赖性的细胞毒性，这与电压门控钠通道的激活机制一致(30)。在相同条件下，3的神经毒性明显高于1。虽然结果是半定量的，但这些结果清楚地显示了两种异构体之间的相对活性差异。
总之，我们通过基于酯化的片段偶联反应，随后进行顺序自由基G环环化和RCM反应，成功实现了加勒比海鱼毒素C-CTX1（1）及其C3-异构体3的高效全合成，从而构建了14元梯形多环骨架。该合成结果证实了C-CTX1（1的 proposed 结构，并实现了这两种异构体的毫克级别制备。直接的生物学比较显示了它们在神经毒性方面的明显差异，进一步强调了C3立体化学对活性的影响。这种自由基环化–RCM策略为合成复杂的海洋多环醚类化合物提供了可扩展的途径。
