晚间使用唾液皮质醇检测方法评估高皮质醇血症：评价与意义

本研究评估了夜间唾液皮质酮在诊断库欣综合征（Cushing’s syndrome）和轻度自主皮质分泌（MACS）中的性能。通过前瞻性设计对32例患者进行检测，结果显示夜间唾液皮质酮的诊断准确率与48小时低剂量地塞米松抑制试验（LDDST）相当（AUC分别为0.974和0.983），且操作便捷、非侵入性。研究证实唾液皮质酮可作为替代LDDST的有效筛查工具，尤其适用于门诊或远程医疗场景。

　　

皮质醇的分泌遵循昼夜节律，如果这种日变化消失并且持续存在高皮质醇血症，这强烈提示库欣综合征[¹]。库欣综合征与心血管事件发生率升高有关[²]，轻度自主性皮质醇分泌的诊断也是如此[³]。虽然血清皮质醇的日变化曲线具有参考价值，但它们需要大量的医疗资源，并且不便于在常规临床实践中使用。唾液中的皮质酮是一种稳定且无创的生物标志物，可以反映循环中的游离皮质醇水平，因此可能成为在医院外评估皮质醇动态的便捷且对患者友好的方法。因为在唾液腺中，11-β-羟基类固醇脱氢酶II会将皮质醇快速转化为皮质酮，导致唾液中皮质酮浓度较高[⁴]，这与血清皮质醇水平相对应。唾液中的皮质酮与血清皮质醇之间存在密切关系[^{5, 6}]。

我们之前已经证明了唾液皮质酮测量的实用性，既可以作为地塞米松给药后早晨血清皮质醇检测的替代方法，也可以作为促肾上腺皮质激素刺激试验的替代方法[^{7, 8}]。当前的研究评估了在疑似库欣综合征或轻度自主性皮质醇分泌（MACS）患者中，使用晚间唾液皮质酮检测的效果。

我们报告了一项服务评估的结果。这项研究是一项前瞻性筛查准确性研究，旨在评估晚间唾液皮质酮水平在库欣综合征或MACS诊断中的表现。研究持续时间为6个月。同时还评估了晚间唾液皮质酮与48小时低剂量地塞米松抑制试验（LDDST）血清皮质醇之间的相关性。共有32名连续就诊于英国某三级内分泌中心的成年患者参与了这项研究。为了评估疑似库欣综合征或MACS，所有患者在晚上9点至12点之间提供了一份或多份唾液样本。唾液皮质酮浓度通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术进行测定，当有多次测量结果时计算平均值。所有患者都接受了48小时LDDST作为参考标准[⁹]。指标和参考测试结果在未设盲的情况下进行分析。数据分析使用的是SPSS 25版本（IBM，芝加哥）。均值比较采用了方差分析方法。唾液皮质酮的诊断准确性通过接收者操作特征（ROC）分析进行评估。最佳阈值通过Youden的J统计量确定（J = 灵敏度 + 特异性 ? 1）。

患者的平均年龄为55.4 ± 14.7岁，其中63%为女性。在招募的32名患者中，8人被诊断为库欣综合征，11人被诊断为MACS，其余13人的肾上腺皮质功能正常。所有8名库欣综合征患者都接受了LDDST。不同诊断组之间的晚间唾液皮质酮水平存在显著差异（平均 ± 标准差：库欣综合征组36.6 ± 18.5 nmol/L；MACS组10.1 ± 3.9 nmol/L；正常组4.9 ± 2.2 nmol/L；F (2,29)，P < 0.001；图1a）。Tukey最小显著性差异事后分析显示，库欣综合征患者的唾液皮质酮平均水平显著高于MACS组和正常组（P < 0.001）。对于库欣综合征，ROC曲线下面积（AUC）为0.974（95%置信区间：0.894–1.000），确定库欣综合征的最佳唾液皮质酮阈值为17.4 nmol/L（表1）。

表1 - 晚间唾液皮质酮的诊断准确性

诊断	最佳阈值（nmol/L）	灵敏度	特异性	Youden’s J
库欣综合征	17.4	0.875	0.958	0.833
MACS	7.0	0.933	0.917	0.850

MACS，轻度自主性皮质醇分泌。

图1：

晚间唾液皮质酮的诊断性能。(a) 不同诊断组的唾液皮质酮水平。(b) 唾液皮质酮与48小时LDDST血清皮质醇的相关性。LDDST，即低剂量地塞米松抑制试验。

晚间唾液皮质酮在库欣综合征筛查中的阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为87.5%和95.8%。

对于MACS，灵敏度为0.933，特异性为0.917。AUC为0.983（95%置信区间：0.925–1.000），最佳唾液皮质酮阈值为7.0 nmol/L。唾液皮质酮在MACS筛查中的PPV和NPV分别为83.3%和91.7%。

唾液皮质酮与LDDST后的血清皮质醇水平有很强的相关性（Pearson r = 0.86，P < 0.001；图1b）。未报告任何不良事件。

这项前瞻性单中心研究展示了晚间唾液皮质酮在检测高皮质醇血症方面的潜在实用性。其检测性能与48小时LDDST相当，AUC值均超过0.97，无论是对于库欣综合征还是MACS。

这些结果与先前的研究[^{10, 11}]一致，支持唾液皮质酮作为一种无创、便捷的筛查工具，特别适合用于门诊或基于远程医疗的内分泌评估。特别是Efthymiadis等人[¹]发表了首项比较夜间唾液皮质醇、夜间唾液皮质酮、尿游离皮质醇以及过夜地塞米松抑制试验（ONDST）的研究，以确定哪种方法在识别库欣综合征方面具有最佳的诊断能力。他们发现夜间唾液皮质醇在筛查高皮质醇血症方面的表现与尿游离皮质醇相当，且优于后者。该研究提出了一种简单的筛查算法，结合夜间唾液皮质酮和ONDST来筛查临床预测试概率较高的患者，以及使用ONDST来筛查肾上腺偶发瘤。

新发或复发性库欣综合征的诊断需要仔细评估临床表现并结合生化检测进行确认。由于筛查测试应尽可能提高灵敏度，因此晚间唾液皮质酮出色的灵敏度和NPV使其成为一种有价值的筛查工具。

我们认识到，并非所有内分泌科机构都能进行唾液皮质酮的检测。然而，鉴于这种方法的显著优势，预计随着时间的推移，全球范围内的医疗保健机构将更广泛地采用LC-MS检测技术。

关于局限性，本研究未进行盲法设计，样本量也较为有限。不过，研究结果与之前验证夜间唾液生物标志物的数据一致。更大规模的多中心研究应能确定最佳诊断阈值并评估其成本效益。

我们的研究得益于其前瞻性设计和连续患者的招募。我们使用LC-MS/MS而非酶免疫测定法来更精确地量化唾液皮质酮水平。研究的样本量适中，并且是在专科中心进行的，而在实际临床环境中，筛查应在初级保健机构进行。

我们建议将晚间唾液皮质酮作为LDDST的实用且易于应用的替代方法，用于疑似高皮质醇血症/库欣综合征的诊断流程，以便及时识别这些患者并采取心血管风险降低措施[¹²。

致谢

利益冲突

本研究不存在利益冲突。