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本文是 Frontiers in Cell and Developmental Biology 期刊上的一篇前沿综述，题为“癌症中的神经微环境：肿瘤-神经元-免疫相互作用的机制见解与治疗机遇”。它聚焦于“癌症神经科学”这一新兴交叉领域，系统性地阐述了神经系统如何作为肿瘤微环境（TME）的动态调节组件，在癌症起始、进展、转移及治疗抵抗中发挥关键作用。文章创造性地提出了“神经微环境”的概念，详述了肿瘤细胞、浸润神经纤维与免疫细胞之间复杂的双向信号交互，包括神经营养因子（如NGF、BDNF）、神经递质（如去甲肾上腺素NE、乙酰胆碱ACh）和神经肽（如P物质SP、神经肽Y）等介导的分子对话。该文深入剖析了神经-免疫交互如何驱动免疫抑制性微环境的形成，导致T细胞耗竭、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化等，从而促进肿瘤免疫逃逸。此外，文章还探讨了神经侵袭（PNI）、系统性神经内分泌网络（如下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴）的作用，并展望了靶向肿瘤-神经-免疫轴（如β-肾上腺素能受体β-AR阻滞、NGF/TrkA抑制剂）以增强免疫疗法等传统疗法效果的新兴治疗策略，为未来的转化研究和神经调节疗法开发提供了框架。
癌症神经科学：肿瘤如何“招募”神经构建免疫抑制堡垒？
综述概览
在传统认知中，癌症的发生与发展主要归因于肿瘤细胞自身的基因突变及其与周围基质、血管和免疫细胞的相互作用。然而，一个长期以来被忽视的关键角色——神经系统——正迅速成为肿瘤生物学研究的焦点。这篇前沿综述系统性地整合了“癌症神经科学”领域的最新进展，揭示了神经系统不仅是肿瘤微环境（TME）的活跃组成部分，更是驱动癌症起始、进展、转移和治疗抵抗的核心调控者。文章提出了“神经微环境”这一核心概念，描绘了一个由浸润神经纤维、神经活性信号分子、免疫细胞及基质成分共同构成的、功能特化的肿瘤亚结构。在这个微环境中，肿瘤、神经元和免疫细胞之间存在着精妙而复杂的双向对话，共同塑造了一个有利于肿瘤生存和扩散的免疫抑制生态。
肿瘤-神经元-免疫的三角关系
肿瘤微环境远非肿瘤细胞的简单集合，它是一个包含癌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞（如T细胞、NK细胞、肿瘤相关巨噬细胞TAMs、髓源性抑制细胞MDSCs）以及细胞外基质的复杂生态系统。越来越多的证据表明，外周和中枢神经系统的神经纤维也浸润其中，与上述细胞发生密切互动。
这种互动是双向的。一方面，肿瘤细胞会主动“招募”和重塑神经支配。它们通过分泌多种神经营养因子，如神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），吸引外周神经纤维向肿瘤内部生长，这一过程被称为“肿瘤神经新生”。另一方面，浸润的神经纤维会释放一系列神经活性物质，包括神经递质（如去甲肾上腺素NE、乙酰胆碱ACh、多巴胺、血清素、谷氨酸）和神经肽（如P物质SP、降钙素基因相关肽CGRP、神经肽Y）。这些分子不仅直接作用于肿瘤细胞，促进其增殖、存活、上皮-间质转化（EMT）、血管生成和转移，还能深刻影响免疫细胞的功能。
神经-免疫交互是形成免疫抑制微环境的关键。例如，交感神经释放的去甲肾上腺素通过激活β-肾上腺素能受体（β-AR），不仅能直接上调肿瘤细胞表面的程序性死亡配体-1（PD-L1）表达，帮助肿瘤逃避免疫攻击，还能极化成纤维细胞、诱导TAM向促瘤的M2表型极化、促进MDSCs的扩增和招募，并直接抑制细胞毒性T细胞和NK细胞的效应功能（如减少干扰素-γ IFN-γ、穿孔素和颗粒酶的释放）。类似地，感觉神经肽P物质与其神经激肽-1受体（NK-1R）结合，也能促进巨噬细胞的M2极化。这些被“重塑”的免疫细胞进一步分泌白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等抑制性细胞因子，形成一个强大的免疫抑制网络，保护肿瘤细胞免受清除，并导致对免疫检查点抑制剂等疗法产生抵抗。
核心信号分子与靶点
综述详细梳理了参与这一复杂网络的核心配体-受体对及其下游通路。下表（基于原文Table 1归纳）总结了部分关键分子：
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去甲肾上腺素（NE）与β-肾上腺素能受体（β-AR）：这是研究最广泛的通路之一。NE激活β-AR（尤其是β2亚型）后，通过cAMP/PKA等通路，上调血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）表达，促进肿瘤生长、血管生成和转移。在免疫方面，它诱导免疫抑制，是重要的治疗靶点，β-受体阻滞剂（如普萘洛尔）在临床前模型中显示出抗肿瘤和增效免疫治疗的潜力。
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乙酰胆碱（ACh）与胆碱能受体：副交感神经释放的ACh通过毒蕈碱型或烟碱型受体发挥作用，其效应具有背景依赖性。在胃癌、结肠癌中可能促进侵袭，而在胰腺癌模型中，迷走神经（副交感主支）输入似乎起到一定的抑癌作用。
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P物质（SP）与神经激肽-1受体（NK-1R）：感觉神经纤维释放的SP通过NK-1R激活MAPK/ERK、NF-κB等通路，直接促进癌细胞增殖、迁移和血管生成，并驱动神经侵袭（PNI），与癌症疼痛密切相关。阻断SP/NK-1R轴在临床前模型中显示出抗肿瘤效果。
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神经营养因子（NGF、BDNF、GDNF）与Trk/RET受体：肿瘤分泌的NGF、BDNF等通过结合神经元上的TrkA、TrkB受体，强烈吸引神经轴突生长。同时，这些因子也能直接激活肿瘤细胞上的同类受体，促进存活、侵袭和化疗抵抗。GDNF/RET信号轴则在胰腺癌等的PNI过程中扮演关键角色。
从局部到系统：神经内分泌网络的全局调控
肿瘤与神经的相互作用不止于局部。慢性的心理社会压力或肿瘤本身引起的应激，会激活全身性的神经内分泌网络，主要是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感-肾上腺-髓质（SAM）轴，导致糖皮质激素（如皮质醇）和儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素）的系统性升高。这些激素能够重塑全身的免疫景观，抑制抗肿瘤免疫，从而从系统层面加速肿瘤进展和导致治疗抵抗。临床数据显示，长期处于压力状态或患有抑郁的癌症患者往往预后更差。这也反过来提示，通过行为干预（如运动、冥想）或药物（如β-受体阻滞剂）管理应激反应，可能成为改善癌症治疗结局的辅助策略。
神经侵袭：肿瘤沿着“高速公路”扩散
神经侵袭（PNI）是肿瘤-神经相互作用的直接病理体现，指癌细胞侵入、包裹并沿着神经束膜扩散的现象。PNI在胰腺癌、头颈癌、前列腺癌、结直肠癌等多种实体瘤中常见，是导致局部复发、远处转移和剧烈疼痛的重要途径，也是不良预后的标志。癌细胞利用神经营养因子（如NGF、GDNF）、趋化因子（如CXCL12）等作为“化学引诱剂”，并借助像L1细胞粘附分子（L1CAM）这样的粘附分子，实现在神经周围的“爬行”。阻断这些信号轴有望抑制PNI，改善患者预后并缓解疼痛。
神经调控疗法：癌症治疗的新前沿
对肿瘤-神经-免疫轴机制的深入理解，催生了一系列新的治疗思路：
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神经递质通路抑制剂：使用β-受体阻滞剂阻断肾上腺素能信号，不仅能直接抑制肿瘤，还能逆转免疫抑制，与免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1抗体）联用显示出协同效果。
- 2.
神经营养因子通路抑制剂：针对NGF/TrkA、BDNF/TrkB或GDNF/RET轴的抑制剂，可以抑制肿瘤神经新生和PNI，目前已有部分药物进入临床研究。
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神经肽受体拮抗剂：如NK-1R拮抗剂，在临床前研究中能抑制肿瘤生长和PNI。
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局部或系统性去神经支配：在特定癌症模型（如前列腺癌、胃癌）中，手术或化学（如肉毒杆菌毒素）去神经支配能显著抑制肿瘤进展，但需精确考量神经类型（交感/副交感/感觉）和疾病阶段。
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管理全身神经内分泌应激：通过药物或非药物手段降低慢性应激水平，可能创造一个不利于肿瘤生长的系统环境。
结论与展望
这篇综述确立了神经系统在肿瘤生物学中的核心地位。肿瘤并非孤立的实体，而是被整合到局部和全身的神经回路中。肿瘤细胞“劫持”神经信号促进自身生长，同时通过神经-免疫对话建立免疫豁免区。这种“神经成瘾”特性为癌症治疗提供了新的视角和大量潜在靶点。未来的研究需要进一步在人体中验证临床前发现，开发更精准的神经调节策略，并将其与现有疗法（尤其是 immunotherapy）智能结合。癌症神经科学这一新兴领域，正引领我们重新理解癌症，并开辟充满希望的治疗新途径。
