《Frontiers in Microbiology》：Maternal probiotic and prebiotic supplementation on glucose metabolism in pregnant women and their offspring: effects and related mechanisms
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本文系统探讨了益生元与益生菌作为妊娠期微生态干预策略，在改善妊娠期糖尿病（GDM）等母体糖代谢指标，并通过调节肠道菌群、短链脂肪酸等代谢物、抗炎及表观遗传等机制，对子代产生深远代谢编程效应的最新研究进展，为代谢性疾病的早期生命起源与预防提供了创新视角。
在全球糖尿病流行的背景下，妊娠期糖尿病（GDM）及其对母婴健康的长期影响日益受到关注。生命早期的代谢编程，尤其是在肠道菌群的显著介导下，深刻地影响着后代一生葡萄糖稳态的建立。以益生菌和益生元为代表的微生物靶向营养干预策略，显示出作为创新性治疗手段的巨大潜力，有望通过改善母体与后代的糖代谢，有效预防代谢性疾病的代际传递。
肠道菌群是糖代谢的关键调节者，也是干预靶点。人体肠道内定植着数量庞大的微生物，其基因组总和是人类基因组的10-100倍。这些菌群不仅能发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物，为宿主提供额外能量并刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等肠道激素分泌以调节糖代谢，还参与了肠黏膜屏障的建立，防止内毒素移位引发的代谢性炎症。然而，在肥胖、T2DM（2型糖尿病）和GDM等代谢性疾病状态下，肠道菌群会发生显著失调，其特征包括厚壁菌门/拟杆菌门比值升高、产丁酸菌（如阿克曼菌、粪杆菌）丰度降低、机会致病菌增加以及菌群α-多样性下降。这种菌群紊乱会损害肠道屏障功能，促进代谢性内毒素血症，是导致胰岛素抵抗和糖尿病发病的重要因素之一。有趣的是，子代的肠道菌群早在出生前就可能通过胎盘转运从母体获得。GDM孕妇的肠道菌群失调会垂直传播给婴儿，影响其生命早期菌群的定植，并增加其未来的代谢风险。因此，在生命早期通过干预母体肠道菌群来重塑子代代谢轨迹，成为一个关键策略。
益生菌和益生元干预在母体，尤其是在GDM患者中，显示出明确的代谢改善效果。多项随机对照试验和荟萃分析一致表明，对GDM孕妇补充含有双歧杆菌和乳杆菌的益生菌，能够显著降低其空腹血糖（FBG）、空腹血清胰岛素（FSI）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。动物研究也证实，给高脂饮食的孕鼠补充益生元（如菊粉、低聚果糖）或益生菌，能有效改善其口服葡萄糖耐量试验曲线下面积、FBG、FSI和HOMA-IR等代谢参数。然而，值得注意的是，对于GDM高危人群（如超重肥胖孕妇）的研究显示，单独的益生菌干预并未显著降低GDM的发病率，这表明它更可能作为调节代谢紊乱的辅助手段，而非预防高危状态的药物。在调节孕期体重增长方面，临床研究的结果大多显示无显著影响，但动物模型研究提示益生元/益生菌可能有助于减少肥胖个体的孕期增重和体脂含量。
更重要的是，母体在孕期补充益生元或益生菌，能够对后代的糖代谢健康产生积极的、长远的程序化影响。临床研究普遍认为，补充剂对新生儿出生体重没有显著影响。然而，动物实验为我们揭示了清晰的机制图景：在给高脂饮食的母鼠进行干预后，其子代在成年后表现出更低的体重和体脂含量，空腹血糖、胰岛素水平和胰岛素抵抗得到改善，葡萄糖耐量增强。这些代谢益处甚至能持续到子代成年，并且在雌性子代中表现得更为明显。这些积极效应并非凭空而来，而是通过一个多层级、时空交错的“肠道微生态-代谢物-免疫炎症-表观遗传”调控网络实现的。
其作用机制主要包括以下几个方面：首先，塑造子代肠道菌群。母体补充剂能增加子代肠道菌群的α-多样性，促进双歧杆菌、乳杆菌等有益菌的定植，同时抑制变形菌门、链球菌等潜在致病菌的增殖，从而逆转高脂饮食导致的菌群失衡，为代谢健康奠定生态基础。其次，增加有益代谢物。干预能提升子代肠道中短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丁酸）的浓度。SCFAs作为重要的信号分子，能激活G蛋白偶联受体（GPR41/43），刺激GLP-1分泌，增强胰岛素敏感性，抑制肝脏糖异生，并增强肠道屏障功能。再次，减轻炎症反应。母体补充益生元（如低聚果糖）可减少胎盘中性粒细胞浸润，降低高脂饮食诱导的胎盘及宫内炎症，改善不良的子宫内环境。补充剂还能下调子代体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的表达，这与胰岛素敏感性的改善相关。最后，介导表观遗传调控。这是实现代际影响的核心机制。研究表明，母体补充菊粉可增加子代肝脏中Wnt5a基因的甲基化，从而抑制其表达。Wnt5a会激活c-Jun氨基末端激酶1（JNK1），阻碍胰岛素受体底物-1（IRS-1）活性，导致胰岛素抵抗。抑制Wnt5a则有助于改善胰岛素信号传导。同时，干预还能影响长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）的表达谱。例如，补充菊粉可抑制肝脏中Serpina4-ps1/let-7b-5p/Ppargc1a轴的功能，而该轴是调节线粒体生物合成和能量代谢的关键。此外，补充低聚果糖可降低母乳中miR-222的水平，而miR-222能直接抑制胰岛素信号通路并促进脂肪堆积。
综上所述，尽管现有研究在结果上存在一定的异质性，但总体支持益生菌和益生元干预在优化母婴代谢结局方面的治疗潜力。未来的研究需要进一步明确益生菌和益生元干预的最佳种类、剂量和时机，并基于个体肠道菌群特征探索精准干预策略。在妊娠期和哺乳期补充益生菌和益生元，有望成为改善母婴糖代谢的辅助工具，为代谢性疾病的初级预防提供创新途径。
