迷走神经刺激预处理诱导的早期和延迟心肌保护的时序过程

《Basic Research in Cardiology》：Time course of early and delayed myocardial protection induced by vagal nerve stimulation preconditioning

迷走神经刺激（VNS）通过mAChR激活引发双相心肌保护：早期（5min-6h）依赖Akt/GSK-3β/NOS通路和线粒体呼吸 preserved；晚期（72h）需mAChR和iNOS但线粒体不受影响。实验显示VNS可显著减少心肌梗死面积（IS 42-44% vs 57%）。

　　

摘要

我们之前报道过，缺血前的迷走神经刺激（VNS）可以保护心肌免受缺血损伤，其作用类似于经典的缺血预处理（cPC）。本研究探讨了VNS诱导的心脏保护作用的时间过程及其机制。雄性FVB/N小鼠（3-5个月大）首先经历30分钟的区域性心肌缺血，随后是120分钟的再灌注（IR）。在缺血前以固定的时间间隔对右侧颈部进行10分钟的迷走神经刺激，以评估早期和延迟的保护作用。使用Evans Blue/四唑染色法测量了缺血风险区域（RA）和梗死面积（IS）。研究了心肌中蛋白激酶B（Akt）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）以及线粒体呼吸的功能。IR组的梗死面积占RA的57±7%。VNS引发了双相的心脏保护反应：早期保护作用在VNS后5分钟、3小时或6小时时出现，此时梗死面积分别降至44±8%、34±7%和36±9%（p ≤ 0.0001 vs IR）。这一阶段依赖于毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）的激活，涉及Akt/GSK-3β/NOS信号通路，并与线粒体呼吸功能的保持相关。这种保护作用可被阿托品、NG-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）或线粒体K_ATP通道阻断剂5-羟基癸酸（5HD）所抑制。延迟保护作用在VNS后72小时出现，此时梗死面积降至42±7%（p = 0.0001 vs IR）。这一阶段与线粒体呼吸功能的保持无关，但需要mAChR和iNOS信号通路的参与，因为它可被阿托品、L-NAME或选择性iNOS抑制剂1400W抑制，而5HD则无此效果。这些发现表明，缺血前的VNS是一种具有不同阶段特异性机制的双相心脏保护策略，突显了其在限制缺血损伤方面的潜在治疗价值。