《Molecular Biomedicine》：Metabolic reprogramming in cancer: dysregulation of glucose, lipid, and amino acid pathways and therapeutic opportunities
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本文系统综述了癌症代谢重编程的核心机制与治疗前景。文章聚焦于肝细胞癌（HCC），详细阐述了葡萄糖、脂质和氨基酸三大核心营养通路的特征性改变，并深入剖析了包括mTORC1、c-Myc、HIF-1α在内的关键信号调节因子的功能网络。值得注意的是，本文着重强调了这些代谢通路之间的复杂“对话”（crosstalk），它们协同构成了支持肿瘤存活与适应的整合网络。综述全面梳理了具有潜力的代谢靶点（如脂肪酸合酶FASN、谷氨酰胺酶）及已进入临床试验的代谢导向疗法（如TVB-2640、CB-839），并探讨了联合疗法、免疫代谢等创新策略，为针对代谢的癌症治疗提供了前沿见解和具体方向。
癌症的代谢重编程，特别是肝细胞癌（HCC）中的代谢重编程，是其核心特征之一。癌细胞为满足快速增殖、侵袭转移、抵抗氧化应激和适应微环境的需求，系统性地重塑了对营养物质的摄取和利用途径，主要体现在葡萄糖、脂质和氨基酸三大核心代谢通路的失调上。理解这些复杂的代谢适应性，对于开发HCC等癌症的新型治疗策略至关重要。
葡萄糖代谢重编程
葡萄糖是细胞的主要能量来源。癌细胞表现出瓦博格效应，即即使在有氧条件下，也优先通过糖酵解将葡萄糖转化为乳酸，其特征是糖酵解通量增强、乳酸生成和积累增加，以及线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）受到抑制。这种代谢转变虽然看似低效，却为癌细胞提供了必需的生物合成前体，并将肿瘤微环境（TME）酸化，进一步促进肿瘤进展和免疫抑制。
癌细胞对葡萄糖的高需求反映在葡萄糖摄取增加和葡萄糖转运蛋白（特别是GLUT1）的上调。在HCC中，GLUT1和GLUT3显著上调，而GLUT2则被多份研究证实是下调的，这使其可能成为HCC独特的诊断标志物。除了GLUT家族，钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）也在多种肿瘤中上调，其抑制剂（如卡格列净）在临床前研究中显示出抑制HCC糖酵解和诱导细胞凋亡的潜力。
糖酵解的关键酶，如己糖激酶2（HK2）、丙酮酸激酶M2（PKM2）、乳酸脱氢酶A（LDHA）等在癌症中表达上调。这一过程主要由HIF-1α、c-Myc、PI3K/AKT/mTOR等关键信号通路驱动。例如，HIF-1α在缺氧或非缺氧条件下被激活，上调PKM2、GLUT1、LDHA、HK2等多种糖酵解酶的表达。c-Myc则通过稳定其蛋白或促进其mRNA翻译等机制，上调LDHA、GLUT1、烯醇化酶1（ENO1）等酶。PI3K/AKT/mTORC1通路通过上调GLUT、单羧酸转运蛋白1（MCT1）、HK2等促进糖酵解重编程。而肿瘤抑制因子p53的缺失或突变，削弱了其对c-Myc和HIF-1α的抑制，从而增强了糖酵解活性。在HCC中，这些通路之间存在复杂的交互作用，例如CD147通过PI3K/AKT通路抑制p53，进而上调GLUT1并损伤线粒体功能；磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）也能通过上调LDHA、HK2等基因驱动有氧糖酵解。
磷酸戊糖途径（PPP）是葡萄糖代谢的一个关键分支，在癌症中高度活跃。其氧化阶段通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD）产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），用于清除活性氧（ROS）和维持脂质合成；非氧化阶段则通过转酮醇酶（TKT）提供核苷酸前体，以支持增殖。在HCC中，分化抑制因子1（ID1）可通过Wnt/β-catenin/c-Myc轴促进G6PD转录，激活PPP。NRF2/KEAP1/BACH1信号轴可调节TKT的丰度。同时，p53的靶基因TIGAR水平升高，虽然抑制糖酵解，却通过刺激PPP来清除ROS，保护细胞免受氧化应激。
传统观点认为癌细胞主要依赖糖酵解并抑制线粒体OXPHOS，但近期证据表明，部分肿瘤在进展过程中会转向增强OXPHOS。在HCC中，OXPHOS常常增强，其抑制会损害肿瘤细胞存活，因为OXPHOS可提供充足的ATP以及谷氨酸和脂质合成的前体。例如，有机阳离子/肉碱转运蛋白2（OCTN2）通过激活PGC-1α提高OXPHOS，从而促进HCC的干细胞样特性。然而，关键的三羧酸循环酶琥珀酸脱氢酶（SDH）在HCC中是下调的，其促癌作用可能是通过激活YAP/TAZ、积累ROS和激活NF-κB信号通路等独立于OXPHOS的机制介导的。
此外，HCC中的糖异生受到抑制，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）和PCK2下调，这与患者不良预后相关。乳酸代谢的关键酶和转运蛋白也发生改变，LDH上调驱动乳酸积累，MCT上调介导酸外排，塑造免疫抑制性TME。乳酸积累还可导致组蛋白赖氨酸乳酰化修饰，进而介导代谢变化。
脂质代谢重编程
HCC细胞表现出脂质摄取增强、脂质从头合成（DNL）增加以及脂肪酸β-氧化（FAO）升高，这些改变共同维持能量生产、供应生物合成前体，并通过激活脂质介导的信号通路促进癌细胞存活和增殖。
PI3K/AKT/mTOR通路在癌症中频繁激活。活化的mTORC1主要通过上调转录因子固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）来驱动脂肪生成，并同时通过抑制肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）来抑制FAO。SREBP1结合脂肪生成酶基因的启动子并上调其表达，包括脂肪酸合酶（FASN）、ATP-柠檬酸裂合酶（ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）。mTORC1还通过激活SREBP2上调胆固醇合成途径的关键酶HMGCR。癌基因c-Myc与SREBP1作用相似，可诱导FASN、ACC1、ACLY等脂肪生成基因的上调，并能激活SREBP1/2的转录。然而，在能量应激条件下，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）会被高AMP/ATP比激活，将代谢转向分解代谢，同时抑制合成代谢过程。具体而言，AMPK激活会导致关键FAO酶CPT1、CPT2和CD36的上调，并通过抑制SREBP1来抑制脂肪生成。
在癌症中，脂质摄取增加主要体现在CD36水平升高。CD36是一种B类清道夫受体，介导游离脂肪酸以及氧化低密度脂蛋白的摄取。在HCC中，CD36水平升高，其介导的脂肪酸摄取可通过激活SRC/PI3K/AKT轴促进有氧糖酵解，形成脂质代谢与葡萄糖代谢的交叉对话。
DNL在HCC中显著增强，为细胞膜构建、信号转导和能量储存提供原料。FASN是DNL的限速酶，在HCC中高表达，与不良预后相关。ACLY将线粒体来源的柠檬酸裂解为乙酰辅酶A，是连接糖代谢与脂代谢的关键酶。ACC1催化乙酰辅酶A羧化为丙二酰辅酶A，是脂肪酸合成的关键步骤。SCD1将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸，对于维持细胞膜流动性、促进细胞生长和抵抗铁死亡至关重要。在HCC中，SREBP1是调节这些酶表达的核心转录因子。此外，泛素特异性肽酶19（USP19）可通过去泛素化稳定SCD1，促进HCC进展。HIF-1α也可在缺氧条件下诱导SCD1表达。而AMPK激活则可磷酸化并抑制ACC1，从而抑制脂肪生成。
胆固醇代谢在癌症中也发生重编程。HCC细胞胆固醇合成增强，摄取增加，外排减少，导致细胞内胆固醇积聚，这不仅为细胞膜合成提供原料，还能通过调节细胞信号通路和免疫微环境促进肿瘤进展。HMGCR是胆固醇合成的限速酶，是经典的他汀类药物靶点。甾醇O-酰基转移酶1（SOAT1）将胆固醇酯化为胆固醇酯储存，其表达上调与HCC不良预后相关。胆固醇代谢与免疫微环境密切相关，例如，肿瘤细胞诱导的胆固醇积累会损害自然杀伤T细胞功能，导致抗肿瘤免疫监视受损。
FAO是脂肪酸分解产生乙酰辅酶A和ATP的过程，在能量匮乏时被癌细胞利用。CPT1是FAO的限速酶，负责将长链脂酰辅酶A转运入线粒体。在HCC中，AMPK激活可上调CPT1，促进FAO。然而，也有研究表明，CPT1A缺失会破坏支链氨基酸代谢，从而在p53突变的肝癌中产生治疗脆弱性，提示代谢的复杂性和上下文依赖性。CD36介导的脂肪酸摄取也为FAO提供了底物。增强的FAO不仅产生ATP，还能通过生成乙酰辅酶A和NADPH来支持生物合成和抗氧化。
脂质代谢重编程与肿瘤耐药性密切相关。例如，脂肪酸结合蛋白4（FABP4）可促进酒精性脂肪肝相关HCC的进展和对索拉非尼的耐药。脂质代谢改变，特别是多不饱和脂肪酸磷脂的减少和自由基捕获抗氧化剂（如维生素E、辅酶Q10）的耗竭，会增加细胞对铁死亡的敏感性。SCD1产生的单不饱和脂肪酸可被整合到膜磷脂中，降低其不饱和度，从而保护细胞免受铁死亡。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是抵抗铁死亡的关键酶，其合成依赖于硒代半胱氨酸，而硒代谢与甲硫氨酸循环、一碳单位代谢和嘌呤合成密切相关。
氨基酸代谢重编程
氨基酸代谢重编程是癌症代谢的另一个核心特征，其中谷氨酰胺代谢尤为突出。癌细胞对谷氨酰胺的摄取和分解代谢增强，以支持生物合成、能量产生和氧化还原平衡。
谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，谷氨酸可进一步代谢为α-酮戊二酸（α-KG）回补三羧酸循环，或用于脯氨酸、谷胱甘肽等的合成。在HCC中，c-Myc可诱导GLS的表达，激活谷氨酰胺分解。GLS抑制剂CB-839已进入临床试验。激活转录因子4（ATF4）在內质网应激或氨基酸饥饿时被诱导，可上调氨基酸转运蛋白和代谢酶，包括GLS，以支持细胞存活。在葡萄糖剥夺条件下，线粒体细胞色素c氧化酶II可通过诱导线粒体GLS1表达，促进谷氨酰胺分解以维持肿瘤细胞存活。
丝氨酸和甘氨酸是重要的非必需氨基酸，参与蛋白质合成、一碳单位代谢和核苷酸合成。丝氨酸可由糖酵解中间体3-磷酸甘油酸（3PG）经磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）等酶催化合成。在HCC中，PHGDH的表达受c-Myc和ATF4的调节。丝氨酸合成增强可为嘌呤、胸苷酸和谷胱甘肽的合成提供一碳单位，支持快速增殖。此外，蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）可通过甲基化PHGDH来维持脂肪从头合成，从而驱动三阴性乳腺癌的化疗耐药。
甲硫氨酸循环为多种甲基化反应提供甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM），并参与多胺和谷胱甘肽的合成。在HCC中，甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT）的表达和活性发生改变，影响SAM水平，进而影响基因表达和细胞增殖。甲硫氨酸限制已被探索作为一种抗癌策略。
支链氨基酸（BCAA）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，可作为氮源和碳源，并激活mTORC1信号通路。在HCC中，BCAA代谢可能发生改变，但其具体作用复杂，可能具有促癌或抑癌的双重效果，取决于肿瘤类型和阶段。
氨基酸代谢与肿瘤免疫微环境密切相关。例如，肿瘤细胞通过代谢消耗微环境中的色氨酸和精氨酸，抑制T细胞功能。在HCC中，组氨酸代谢被报道可通过代谢重编程驱动癌症进展并调节免疫微环境。
代谢通路间的交互作用与调控网络
葡萄糖、脂质和氨基酸代谢通路并非孤立运作，而是通过共享代谢中间体和信号分子形成一个复杂的交互网络，并由mTORC1、c-Myc、HIF-1α、ATF4、NRF2、SREBP1等关键信号枢纽协同调控。
例如，糖酵解和PPP为脂肪从头合成提供乙酰辅酶A和NADPH。谷氨酰胺分解回补的三羧酸循环中间体可用于柠檬酸合成，后者裂解产生的乙酰辅酶A是脂肪合成的底物。乙酰辅酶A还可用于组蛋白乙酰化，调节基因表达。这些代谢物在通路间的流动使得癌细胞能够灵活适应营养供应和微环境的变化。
关键信号调节因子构成一个上游调控网络。mTORC1整合生长因子、能量、氧气和氨基酸信号，促进合成代谢（如蛋白质、脂质合成），抑制分解代谢（如自噬）。c-Myc是强大的转录因子，可同时上调糖酵解、PPP、谷氨酰胺分解和脂肪生成相关的基因。HIF-1α在缺氧下稳定，驱动糖酵解并抑制线粒体氧化代谢。ATF4在应激下被诱导，上调氨基酸代谢和转运以支持适应。NRF2在氧化应激下激活，促进抗氧化基因（如G6PD、TKT）表达，维持氧化还原稳态。SREBP1是脂肪生成的主要转录调节因子。这些因子之间也存在广泛的交叉对话，例如mTORC1可上调HIF-1α和SREBP1；c-Myc可与HIF-1α协同作用；NRF2可抑制c-Myc的泛素化降解。
代谢靶向治疗策略与展望
针对癌症代谢重编程的治疗策略多种多样，包括抑制营养摄取、靶向代谢酶、利用代谢弱点以及结合免疫治疗等。
针对葡萄糖代谢，可抑制GLUT或SGLT转运蛋白、糖酵解关键酶（如HK2、PKM2、LDHA）或PPP限速酶（如G6PD）。针对脂质代谢，可抑制脂肪酸摄取（如抗CD36抗体）、脂肪从头合成关键酶（如FASN、ACLY、ACC、SCD1）或胆固醇代谢酶（如HMGCR、SOAT1）。针对氨基酸代谢，可抑制谷氨酰胺酶（GLS）、丝氨酸合成酶（PHGDH）或甲硫氨酸代谢。其中，FASN抑制剂TVB-2640和GLS抑制剂CB-839等药物已进入临床试验。
克服代谢靶向治疗面临的挑战（如对正常组织的毒性、耐药性）需要创新策略。联合疗法，例如同时靶向多条代谢通路或联合使用代谢抑制剂与常规抗癌药，可提高疗效并克服耐药性。将代谢重编程特征用于早期癌症检测是一个新兴方向。免疫代谢（Immunometabolism）研究代谢如何塑造抗肿瘤免疫反应，为联合免疫检查点抑制剂与代谢调节剂提供了理论基础。代谢组学等技术的发展有助于识别新的生物标志物和治疗靶点，并推动个性化医疗。
总之，癌症代谢重编程是一个复杂的、适应性的网络，深入理解其调控机制和通路交互对于开发有效的治疗方法至关重要。尽管挑战犹存，但针对代谢的疗法，特别是基于对HCC等癌症代谢特性的深刻理解而设计的联合与创新策略，展现出令人鼓舞的前景。
