《Frontiers in Immunology》：Immune-related adverse events in patients with preexisting myasthenia gravis and thymoma following immune checkpoint inhibitor treatment: a retrospective, observational study
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本研究回顾性分析了免疫检查点抑制剂（ICI）治疗对合并胸腺瘤的重症肌无力（MG）患者的安全性。研究发现，该人群发生严重免疫相关不良事件（irAEs），特别是心肌炎和肌无力危象（MC）的风险极高。研究提示，ICI治疗前维持免疫抑制剂，以及在irAEs发生时早期联用类固醇和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗，与更优临床结局相关。胸腺瘤组织中生发中心（GCs）的存在可能与irAEs的发生有关，或可作为预测性生物标志物。
文章内容总结
引言：ICI治疗背景与高风险人群的临床困境
免疫检查点抑制剂（ICI）通过激活免疫系统靶向肿瘤细胞，改变了多种癌症的治疗格局。然而，这种非特异性的免疫激活常导致脱靶的免疫相关不良事件（irAEs）。先前存在自身免疫性疾病（PADs）的患者，因顾虑自身免疫病加重和irAE发生率升高，最初在ICI临床试验中被大量排除。现有证据表明，某些PAD患者，如类风湿关节炎或系统性硬化症，在ICI治疗期间表现出相对温和的irAE特征。相比之下，重症肌无力（MG）则与较高的严重irAEs风险相关。
MG是一种由抗体介导、T细胞依赖的原型自身免疫性疾病，可导致神经肌肉接头功能障碍。约85%的MG患者可检测到抗乙酰胆碱受体抗体。值得注意的是，高达10-15%的AChR抗体阳性MG患者伴有胸腺瘤，而30-45%的胸腺瘤患者会发展为MG。针对既往存在MG的患者接受ICI治疗的研究主要集中于黑色素瘤，且与其他既往存在的自身免疫性神经疾病相比，MG在ICI治疗后与更高的严重irAEs发生率相关。然而，对于伴有胸腺瘤的MG患者，ICI的安全性和irAEs的管理仍不明确。
难治性或复发性胸腺瘤对放疗和化疗反应有限。同时，用于控制MG的激素节约型免疫抑制剂增加了胸腺外恶性肿瘤的风险。虽然ICI是不可切除肿瘤的关键治疗选择，但现有指南因irAE高风险，对MG和/或胸腺瘤患者使用ICI持谨慎态度。
材料与方法：研究设计与人群筛选
本研究为一项回顾性观察性队列研究。从2018年9月至2024年5月，在单一医院中心共筛查了12916名接受ICI治疗的患者。其中，6名在开始ICI治疗前已有MG诊断且伴有不可切除胸腺瘤的患者被纳入MGT组。另外，10名不伴MG的不可切除胸腺瘤患者被纳入作为对照的TOMA组。MG的诊断基于波动的肌无力和易疲劳性，并满足至少一项标准。本研究的主要结果是评估ICI在伴或不伴MG的胸腺瘤患者中的安全性，通过ICI治疗一个月后3级以上irAEs的发生率来衡量。此外，还通过免疫组化（IHC）分析了胸腺瘤组织的病理特征，特别是生发中心的存在，并通过放射免疫沉淀测定法（RIPA）动态监测了MG患者血清中AChR抗体水平的变化。
结果：高风险的具体体现与治疗探索
基线特征与irAEs类型及严重程度：在16名参与者中，基线特征如年龄、性别、身体质量指数、ICI靶点、WHO病理分型等在两组间大致可比。在irAEs方面，所有6名MGT患者均发生了irAEs，而TOMA组为5人。更为关键的是，所有6名MGT患者均经历了严重irAEs（3级或更高），而TOMA组为4人，差异具有统计学意义。心肌炎是MGT组最突出的irAE，所有MGT患者均发生，而TOMA组为3人。MGT组中有3人，TOMA组中有3人因心肌炎发生了5级irAEs（死亡）。此外，所有MGT患者的MG症状均在ICI治疗后复发或加重。所有发生irAEs的患者均在首次ICI给药后出现症状。
MG加重与治疗反应：MGT组患者根据结局被分为存活组与非存活组。在非存活组中，所有患者均有既往肌无力危象史，而存活组中仅1人有此病史。值得注意的是，在存活组中，所有MG患者在开始使用ICI药物前，为维持MG长期稳定，均在使用低剂量口服类固醇或免疫抑制剂。在irAEs发生的早期，存活组的3名MG患者均接受了类固醇与IVIG的联合治疗。而非存活组中，2名患者仅接受类固醇治疗，1名患者仅接受IVIG治疗。这表明，对于发生irAEs的MGT患者，早期联合使用IVIG和类固醇可能比单用任一疗法带来更好的结局。对存活患者的长期随访显示，MG症状在6个月后普遍改善至轻度稳定状态。
AChR抗体水平动态变化：与ICI治疗前的AChR抗体水平相比，在irAEs发作时未观察到显著升高，甚至有两位患者水平下降。然而，在irAEs发生1个月后，部分患者（如病例1和2）的AChR抗体水平升高了10倍以上，但此时患者的MG症状已显著改善。这说明ICI引发的MG加重可能并非主要由B细胞活化和抗体产生驱动。
胸腺免疫微环境与irAEs的关联：本研究重点探讨了胸腺瘤组织内GCs与irAEs的关系。在仅有4名MG患者有可用组织样本的情况下，通过HE染色和IHC在3名患者中发现了GCs。在TOMA组中，从2名有irAEs和2名无irAEs的患者中获得了胸腺瘤组织。分析发现，在有irAEs的患者中检测到了GCs，而在无irAEs的患者中则未检测到。这提示，胸腺瘤中GCs的存在可能与irAEs的发生密切相关。
讨论：机制探讨、临床启示与未来方向
本研究聚焦于ICI治疗在合并胸腺瘤的MG患者中的安全性，是迄今为止样本量最大的单中心研究之一。研究结果强调了该人群发生严重irAEs（尤其是心肌炎和肌无力危象）的高风险。ICI诱发MG加重的具体机制尚未完全阐明，可能并非单纯依赖于B细胞激活，而更可能与ICI广泛破坏免疫耐受、非特异性激活包括AChR特异性CD8+T细胞在内的T细胞亚群有关。同时，胸腺瘤中的异位GCs富集了自身反应性T和B细胞，ICI可显著提高这些细胞的激活效率，进一步加剧免疫微环境紊乱。
临床管理上，本研究支持在ICI启动前维持免疫抑制剂，并在irAE发生后早期采用类固醇-IVIG联合治疗，这对于改善MG患者临床结局至关重要。考虑到胸腺瘤患者irAEs的高发和严重性，目前通常不推荐对该人群使用ICI。但本研究和文献均发现，并非所有胸腺瘤患者都会发生严重irAEs，部分患者甚至可获得部分缓解。因此，识别适合的人群至关重要。尽管有研究提出AChR抗体水平可作为预测指标，但其来源和产生时机尚不明确。本研究发现，不伴MG的胸腺瘤患者中，GCs的存在与irAEs发生紧密相关，因此我们提出，GCs或可作为TOMA患者发生irAEs的预测性生物标志物。此外，临床上AChR抗体阴性且无其他自身免疫性疾病的TOMA患者，可能代表了适合接受ICI免疫治疗的有利人群，这一假设有待更大规模队列研究的验证。
结论
对于接受ICI治疗的合并胸腺瘤的MG患者，因严重心肌炎和肌无力危象的高发生率，建议进行密切监测。在ICI启动前预防性维持免疫抑制治疗，并在irAEs发生时早期联合使用类固醇和IVIG，对改善临床结局似乎至关重要。我们提出，异位生发中心（GCs）可能作为筛选适合接受ICI治疗的胸腺瘤患者的重要标志物。有必要开展更多采用标准化神经学评估的多中心研究，以验证这些发现，并完善胸腺瘤患者免疫治疗的患者选择标准。
