改变的MDC1相互作用和异常的DNA修复机制在小叶乳腺癌中使得该疾病对PARP抑制剂敏感 现已上市销售

《Cancer Research》：Altered MDC1 Interactions and Dysfunctional DNA Repair in Lobular Breast Cancer Confers Sensitivity to PARP Inhibition Available to Purchase

乳腺浸润性lobular癌（ILC）中DNA修复功能异常与MDC1调控的ERα活性增强相关，导致PARP抑制剂敏感性，体外及 xenograft 模型验证了其疗效。

　　

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摘要

乳腺浸润性小叶癌（ILC）通常为雌激素受体α（ER）阳性，并表现出对抗雌激素敏感疾病的生物标志物。不幸的是，ILC患者的长期预后特别差，复发风险较高，这表明ILC与其他乳腺癌在内分泌反应和ER功能上存在差异。在ILC细胞中，ER与DNA修复蛋白DNA损伤检查点1（MDC1）共同调节，从而驱动不同的ER活性。在这项研究中，我们分析了MDC1的相互作用网络，以探讨MDC1如何调节ILC中的ER活性和DNA修复功能。ILC细胞中的MDC1相关蛋白表现出类似“BRCA”的状态，缺乏关键的同源重组（HR）蛋白，这与HR功能障碍一致，但不同于典型的“BRCAness”特征。单细胞转录组和DNA修复活性分析，以及DNA修复信号传导和功能数据，证实了ILC细胞中HR的功能失调。同时，ILC肿瘤数据表明其HR功能障碍与明显的HR缺陷不同，缺乏类似BRCA的基因组损伤特征，但显示出对PARP抑制剂的敏感性增强。使用PARP抑制剂talazoparib治疗在体外和多个ILC异种移植模型中均表现出持久的生长抑制效果。这些发现共同表明，ILC特有的ER:MDC1活性是以DNA修复功能障碍为代价的，而这可能成为治疗的目标。

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