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本研究针对经颅聚焦超声 (tFUS) 对大脑的作用机制存在争议（是否为靶点特异性、亚阈值调控还是独立超阈值刺激、是否由听觉传导介导）的问题，研究人员结合经颅直流电刺激 (tDCS) 和经颅聚焦超声，探索了经颅电声刺激 (tEAS) 在静息态人类大脑中的效应。通过全脑脑电图 (EEG) 和脑电源成像发现，单独的 tFUS 或 tDCS 均未诱发靶点特异性的局部皮层活动，但两者协同应用 (tEAS) 可显著激活与刺激靶点一致的大脑区域，从而证明了 tFUS 具有靶点特异性的亚阈值调节效应。该研究为解决 tFUS 作用机制的关键分歧提供了直接电生理证据，并提出了一个统一的 Hodgkin-Huxley 模型框架来解释观测到的现象。
神经调控技术旨在通过非侵入性手段影响大脑活动，在神经系统疾病治疗、脑机接口和基础研究中具有广阔前景。其中，经颅直流电刺激 (tDCS) 技术历史悠久，它通过在头皮施加微弱直流电，对大脑皮层神经元产生亚阈值水平的去极化或超极化，从而调节其对其他刺激的敏感性。然而，tDCS 的空间分辨率较低（厘米级），难以精准地调控特定微小脑区。近年来，经颅聚焦超声 (tFUS) 技术以其毫米级的空间精度备受瞩目，但其对人脑的作用机制却迷雾重重。领域内存在三大核心争议：tFUS 究竟是像 tDCS 一样，主要作为一种亚阈值调节器，增强或抑制大脑对其他刺激的反应？还是能够作为一种独立的超阈值刺激，直接诱发出神经元放电？甚至，其观测到的效应是否并非超声波压力波本身的功劳，而仅仅是由其脉冲重复频率 (PRF) 产生的“哔哔”声（听觉传导）所引起？由于多数 tFUS 研究都将其与某种任务（如触觉、视觉刺激）结合，或是在功能性磁共振成像 (fMRI) 环境下进行（后者可能引入超声波与磁场相互作用产生的伪迹），因此难以剥离出 tFUS 作为单一刺激、且与听觉效应无关的、靶点特异性的真实神经电生理效应。为了拨开迷雾，回答“tFUS 单独作用时，能否在静息人脑中引发靶点特异性的电活动”这一根本问题，研究人员设计了一项严谨的研究，成果发表在《Nature Communications》杂志上。
为探究上述问题，研究团队采用了多模态神经调控与高时空分辨率脑电记录相结合的技术策略。核心实验在 27 名处于闭眼静息状态的健康受试者中进行，他们接受了三种类型的神经调控：单独的兴奋性或抑制性 tDCS、单独的 tFUS（500 kHz 基频，30 Hz 或 3 kHz PRF）、以及 tDCS 与 tFUS 在空间上重叠施加的组合，即经颅电声刺激 (tEAS)。其中，tDCS 对照组也施加了空间上不重叠的 tFUS 以控制听觉混淆效应。研究全程同步采集全头皮 128 导脑电图 (EEG) 数据。刺激靶点选择在左侧初级运动皮层 (M1) 区域。在后续研究中，团队还扩展了 tFUS 的参数搜索范围（包括不同 PRF、占空比和声压），并对部分受试者进行了靶点位于右侧前额叶皮层的空间对照实验。数据分析的核心是脑电源成像技术，特别是动态统计参数映射 (dSPM) 方法，用于将头皮 EEG 信号反向推演至大脑皮层，从而定位神经活动的起源。此外，还采用了时空置换聚类检验、格兰杰因果分析 (Granger Causality)、频谱虚部相干性分析等多种统计与计算神经科学方法，以全面评估刺激的效应及其脑网络机制。
经颅电声刺激产生半球特异的外源性响应
对刺激后 0-200 ms 时间窗（外源性响应）的脑电数据分析发现，只有 tEAS 条件（包含抑制性 tDCS 的 itEAS 和包含兴奋性 tDCS 的 etEAS）在刺激靶点同侧的兴趣区 (ROI) 电极与其对侧镜像电极之间，出现了具有统计学显著差异的神经活动聚类（时间窗约为 10-63 ms）。而单独的 tFUS 或 tDCS 均未诱导出此类半球不对称的靶点特异性响应。
抑制性与兴奋性 tEAS 导致显著的 EEG 极性变化
在 10-63 ms 时间窗内，对 ROI 关键电极 (C3) 的平均信号极性进行分析。结果显示，itEAS 与 etEAS 之间诱导的 ROI 信号极性存在显著差异，而单独的兴奋性与抑制性 tFUS 或 tDCS 之间则无此差异。这进一步表明 tEAS 能根据所叠加的 tDCS 极性，对局部脑电活动产生方向性的调控。
tEAS 诱导的响应可被精准溯源至靶点 ROI
脑电源成像结果显示，在 10-63 ms 时间窗内，两种 tEAS 条件下的神经活动源在组水平上均高度集中于刺激靶点（左侧 M1 ROI）。统计分析证实，tEAS 条件下，刺激同侧 ROI 的源活动功率显著高于对侧镜像脑区。相反，所有 tFUS 单独作用条件或 tDCS 单独作用条件，均未表现出这种同侧 ROI 活动的显著优势。
经颅聚焦超声导致显著的听觉通路激活
尽管 3 kHz PRF 的 tFUS 在脑电中诱发了三个明显的事件相关电位 (ERP) 峰（约 30, 90, 170 ms），但这些响应的头皮拓扑图在左右半球呈对称分布，并非靶点特异性。将 tFUS 施加于左侧 M1 与施加于右侧前额叶皮层的空间对照实验进行对比，发现两者诱发的脑电波形和拓扑图惊人地相似，且贝叶斯因子分析为两者的响应“无差异”提供了强有力的证据。格兰杰因果分析进一步显示，tFUS 显著增强了从初级听觉皮层 (A1) 到深部脑区的信息流，但并未改变从刺激靶点 ROI 到深部脑区的信息流。这表明，tFUS 单独作用时，所观察到的脑电响应主要由听觉通路激活驱动，而非对靶点皮层的直接超阈值刺激。
扩展的 tFUS 参数搜索仍未发现 ROI 的超阈值刺激证据
在后续的 callback 研究中，研究人员测试了更广泛的 tFUS 参数（包括不同 PRF、占空比以及更高的靶点声压）。然而，在所有测试条件下，tFUS 单独作用均未能诱导出刺激同侧 ROI 源活动功率的显著增加。源成像结果持续指向深部脑区和颞叶（听觉相关区域）的激活，而非靶点 ROI。即使将声压提高到仿真模拟的 300 kPa（导致 18.2% 的受试者因头皮热不适而中止实验），对剩余受试者的数据分析仍未发现显著的靶点 ROI 特异性激活。
tEAS 的响应由 tDCS 极性驱动，而非 tFUS 的 PRF
当将阳极 tDCS 分别与 30 Hz 和 3000 Hz PRF 的 tFUS 结合时，两者产生的 tEAS 效应在 ROI 源活动功率上没有显著差异，且贝叶斯因子分析支持其响应是统计相似的。这表明在 tEAS 中，决定 ROI 响应极性和存在的是 tDCS 的极性（阳极或阴极），而非 tFUS 的脉冲重复频率。
经最小修改的 Hodgkin-Huxley 模型支持电声共调控效应
研究人员提出了一个经过最小修改的 Hodgkin-Huxley 神经元模型，在其中引入了一条代表压电离子通道的平行通路。模型模拟显示，亚阈值的超声波（通过压电通道）和亚阈值的直流电（代表 tDCS）可以协同作用，使膜电位达到阈值，从而产生动作电位。这为 tFUS 的亚阈值调制特性及其与 tDCS 协同产生超阈值响应的现象提供了一个统一的理论框架。
本研究通过严谨的实验设计和多层次的数据分析，得出了几个关键结论。首先，在静息态人脑中，单独施加 tFUS 或 tDCS 均不能诱发靶点位置特异性的、可被脑电源成像定位的皮层激活。其次，tFUS 单独作用会引发强烈的、双侧对称的脑电响应，这种响应经溯源主要位于听觉皮层和深部脑区，且不随刺激靶点位置（M1 或前额叶）的改变而改变，证实了其效应在很大程度上由听觉传导介导。然而，最重要和突破性的发现是，当 tFUS 与 tDCS 在空间和时间上结合形成 tEAS 时，能够诱导出显著且可精确定位到刺激靶点 ROI 的皮层活动。这一效应并非 tFUS 和 tDCS 效应的简单线性叠加，而是一种协同的、非线性的“电声共调制”结果。
这些发现具有多重重要意义。在理论层面，它为解决 tFUS 领域长期存在的机制争议提供
