综述：老年病治疗的新策略：从广谱衰老细胞清除到精准细胞重编程

《npj Aging》：Emerging strategies in senotherapeutics: from broad-spectrum senolysis to precision reprogramming

细胞衰老通过SASP和免疫逃逸机制导致SnCs积累引发慢性炎症，早期Senolytics存在毒副作用和耐药性问题，现转向精准策略：免疫治疗（如CAR-T靶向uPAR）、PROTACs降解BCL-xL、微生物组调节表观遗传增强清除SnCs。

　　

摘要

细胞衰老最初被描述为培养的体细胞中的一种有限增殖停滞现象，后来被认为是一种驱动衰老及与年龄相关疾病发生的关键机制。衰老细胞（SnCs）的逐渐积累通过衰老相关分泌表型（SASP）促进慢性炎症，并通过上调促存活信号通路和免疫检查点通路来规避免疫系统的清除作用。早期的“第一代”衰老细胞清除剂，如navitoclax（ABT-263）和dasatinib–quercetin（D+Q）组合，在临床前研究中证明了选择性清除衰老细胞可以缓解某些纤维化、代谢性和心血管疾病。然而，这些药物存在明显缺点，如剂量依赖性的血小板减少、治疗效果不稳定以及耐药机制的出现。因此，当前的研究方向转向了精准衰老细胞治疗，尽管仍面临诸多转化医学挑战。本文综述了三种为克服早期衰老细胞清除剂局限性而开发的下一代策略：(1) 基于免疫的衰老细胞清除：该方法运用免疫肿瘤学原理来对抗衰老细胞的免疫逃逸机制，包括阻断GD3神经节苷脂等免疫抑制配体、改造嵌合抗原受体（CAR）T细胞以靶向urokinase-type plasminogen activator receptor（uPAR）等衰老特异性表面标志物，以及利用代谢脆弱性（如谷氨酰胺分解和铁死亡）来增强衰老细胞对免疫清除的敏感性。(2) 靶向组织特异性蛋白酶的嵌合体（PROTACs）：这类药物招募器官或组织特异性的E3连接酶（如von Hippel-Lindau（VHL）来选择性降解BCL-xL等抗凋亡蛋白，其局部作用可降低全身毒性并减轻传统抑制剂带来的剂量限制效应。(3) 微生物组-表观遗传相互作用：该策略通过调节肠道-肝脏轴来增强衰老细胞清除效果，例如丁酸等短链脂肪酸可通过表观遗传途径调控药物转运蛋白的表达并抑制SASP，而饮食干预则可能创造有利于衰老细胞清除的微环境。这些方法提供了更具针对性和个性化的治疗选择，但仍面临免疫病理学问题、制造复杂性、脱靶效应以及长期安全性挑战。从广泛抑制向精准重编程的转变是治疗与年龄相关疾病的一个有前景但尚处于初步阶段的进展。