《Biomolecules》：Association Between Biochemical, Inflammatory, Oxidative Stress and DNA Methylation Biomarkers with Perceived Stress in Mexican Individuals
Heriberto Jacobo-Cuevas,
Laura González-López,
Saúl Ramírez-de-Los-Santos,
Ana Míriam Salda?a-Cruz,
Juan Manuel Ponce-Guarneros,
Norma Alejandra Rodríguez-Jimenez and
Aniel Jessica Leticia Brambila-Tapia
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这篇研究首次在墨西哥人群中系统评估了感知压力与综合性生物标志物（生化、炎症、氧化应激、DNA甲基化）的关联。研究发现，压力与睡眠质量、脂质水平、血小板、炎症标志物（IL-1β）、氧化应激标志物（8-isoprostane）及全基因组DNA甲基化等指标存在性别特异的关联模式，为理解压力的生物基础提供了新见解。
压力：连接心理感知与生物印记的多维桥梁
1. 引言
压力，这一概念自汉斯·塞利（Hans Selye）于1936年提出“一般适应综合征”以来，其内涵不断演进。如今，它被普遍视为一个由生物、心理和社会因素相互交织塑造的复杂多维现象，并与众多身体疾病状况紧密相连。从当代神经内分泌视角看，压力是一种通过变化维持生理稳定的适应性过程（即稳态应变与稳态应变负荷），但当压力慢性化或过度时，会导致神经内分泌、免疫和代谢轴失调。长期升高的感知压力通过增加血压、内皮功能障碍和系统性炎症等机制，与心血管疾病（CVD）风险升高持续相关。它还与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经活动失调有关，进而导致胰岛素抵抗、腹型肥胖和2型糖尿病等代谢紊乱。在细胞层面，慢性压力与端粒缩短、氧化损伤增加和生物衰老加速相关，凸显了其超越心理健康的系统性影响。总之，压力充当了连接心理社会体验与躯体疾病过程的心理生物学桥梁，其机制涉及慢性炎症、氧化失衡以及适应不良的表观遗传和神经内分泌反应。
越来越多的证据表明，通过感知压力量表（PSS）量化的感知压力，与可测量的生化及分子标志物改变相关，这些改变反映了炎症活动、氧化平衡和DNA甲基化状态。然而，在墨西哥人群中，尚未有研究将生化变量、炎症与氧化应激生物标志物及DNA甲基化结合起来，探讨它们与感知压力的综合关联。本研究旨在填补这一空白。
2. 受试者与方法
本研究为一项观察性横断面研究，共纳入157名墨西哥成年个体，其中女性83人（52.8%），中位年龄24岁。研究遵循《赫尔辛基宣言》，并获得伦理委员会批准。所有参与者均提供了书面知情同意。
研究收集了广泛的变量，包括：
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个人与社会人口学变量：性别、年龄、伴侣状态、教育程度、月收入、就业状况、每日体力活动分钟数等。
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健康与行为评估：通过OVIEDO睡眠问卷评估睡眠质量；使用感知压力量表（PSS-10）评估感知压力；使用患者健康问卷（PHQ-9）评估抑郁症状（仅用于与血脂比较）。
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生物测量与生化分析：采集晨起空腹静脉血，测量全血细胞计数（血红蛋白、血小板、白细胞等）、总胆固醇（TC）、甘油三酯、血糖等。进行人体测量（体重指数BMI、腰臀比WHR、血压）。
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血清生物标志物检测：通过酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中炎症因子（TNF-α, IL-8, IL-6, IL-1β, IL-10）和氧化应激标志物（8-isoprostane, 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine (8-OHdG)）的浓度。
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DNA甲基化分析：从外周血白细胞中提取基因组DNA，使用基于ELISA的甲基化定量试剂盒评估全基因组DNA甲基化（5-methylcytosine, 5-mC）水平。
统计分析包括描述性统计、双变量相关性分析（Pearson或Spearman）以及多元线性回归分析（逐步法），并在总样本和按性别分层样本中进行，以确定与感知压力独立相关的变量。
3. 结果
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样本特征与性别差异：女性报告了更高的感知压力水平（1.6 vs. 1.4）。在生化指标上，女性血小板计数更高，而男性血红蛋白、空腹血糖、血压、腰臀比和全基因组DNA甲基化水平更高。
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双变量相关性分析：在总样本中，较高的感知压力与较差的睡眠质量、年龄、总胆固醇、月收入和腰臀比呈负相关；与疾病计数、白细胞和血小板计数呈正相关。
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多元回归分析：在总样本模型中，感知压力评分与就业状态、血小板计数、IL-1β和疾病计数呈正相关，与睡眠质量、总胆固醇、年龄和每日体力活动呈负相关。
在女性样本中，感知压力与8-isoprostane呈正相关，与睡眠质量、总胆固醇和全基因组DNA甲基化呈负相关。
在男性样本中，感知压力与全基因组DNA甲基化、舒张压（DBP）和红细胞计数呈正相关，与睡眠质量、8-isoprostane、月收入、腰臀比和每日体力活动呈负相关。
该发现总结于下图，展示了性别分层分析中识别出的关键差异。
模型解释力尚可，总样本中预测变量解释了感知压力35.0%的方差，在女性和男性中分别解释了39.2%和44.6%的方差。
4. 讨论
研究发现，在所有研究组中，感知压力与睡眠质量均呈负相关，这与既往研究一致。在女性中，感知压力与非法药物使用呈正相关。年龄与感知压力呈负相关，表明年长者压力感知可能较低。生活方式因素，如每日体力活动和月收入，也与感知压力呈负相关，而就业则与更高的压力相关，可能源于工作责任。
在生化指标方面，感知压力与血小板计数呈正相关，这与压力相关的血小板激活现象一致。然而，感知压力与血清脂质（总胆固醇、甘油三酯）呈负相关，这或许与较低脂质水平可能通过影响血清素功能而与较差的心理健康结局（包括压力）相关的假说相符。
关于分子标志物，白细胞计数在双变量分析中与感知压力呈正相关，但未进入多元模型。在总样本中，炎症因子IL-1β与感知压力呈正相关，这符合压力激活HPA轴并促进慢性炎症的生物学逻辑。氧化应激标志物8-isoprostane在女性中与感知压力呈正相关，在男性中却呈负相关，这种性别差异可能与女性压力水平更高有关，并与先前关于不同压力状态下该标志物变化方向不一致的报告相符。
最引人注目的发现之一是全基因组DNA甲基化与感知压力的关联呈现出相反的性别模式：在女性中两者呈负相关，在男性中则呈正相关。这可能源于男性通常具有较高的基线甲基化水平，导致对相同刺激产生相反的斜率反应。此外，炎症和氧化应激对DNA甲基转移酶（DNMT）活性的影响可能在两性中存在差异。
本研究存在一些局限性，包括样本量有限、横断面设计无法推断因果关系、样本非随机选择限制了结果的普遍性，以及未包含所有胆固醇亚型。
5. 结论
综上所述，本研究发现墨西哥女性感知压力高于男性，且压力与多种个人、生化和分子生物标志物存在关联，其中女性关联性更多。睡眠质量是与感知压力最稳定（负向）相关的变量。血清脂质水平与压力呈负相关，而血小板和红细胞与压力呈正相关。在分子标志物中，IL-1β是唯一与压力相关的炎症细胞因子；8-isoprostane在两性中均与压力显著相关，但方向相反；全基因组DNA甲基化同样显示出性别特异的相反关联方向。这些发现强调了在压力研究中纳入多种生物标志物并进行性别分层分析的重要性，为理解压力的生物机制及其性别差异提供了新的见解。未来需要更大规模、纵向的研究，并结合基因特异性甲基化分析，以阐明心理压力、生化变量和分子生物标志物之间的复杂关系。
