《Cancers》：Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) and Risk of Gynecologic Cancer: A Nationwide Cohort Study
Min Jin Jeong,
Yong Seok Lee,
Youn Jin Choi and
Kyung Do Han
编辑推荐：
本研究发现，代谢功能障碍相关脂肪肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）是宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的独立且可调控的危险因素。研究通过对韩国超过200万女性的长期随访数据进行分析，揭示了无论绝经状态如何，MASLD均显著增加上述妇科癌症的发病风险。这提示，将肝脏健康状况评估纳入妇科癌症的常规风险筛查，或可为代谢紊乱女性的早期预防和风险管理提供新的策略。
1. 引言
代谢功能障碍相关脂肪肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD），原名非酒精性脂肪肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD），已成为一个全球性的重大公共卫生问题。除了肝脏相关并发症，MASLD 日益被认为是一种影响多器官系统的疾病，与心血管疾病、慢性肾病及全因死亡率升高的风险增加有关。尽管对 MASLD 的认识不断深入且其诊断标准有所更新，但该病的全球发病率仍在持续上升，尤其是在肥胖、2型糖尿病和代谢综合征人群中。近年来，研究越来越多地关注 MASLD 的肝外结局，包括其在肿瘤发生中的潜在作用。识别出癌症风险增高的 MASLD 患者，有助于实施更具针对性的监测和更早的治疗干预。虽然肥胖、胰岛素抵抗和慢性炎症等已确定的代谢危险因素是癌症发展的已知促发因素，但肝脏脂肪变性（尤其是对女性而言）的特定、独立影响尚未得到充分阐明。
妇科癌症，包括子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌，依然是全球女性癌症负担的主要来源。尽管生殖和激素决定因素（如初潮早、未生育、雌激素无拮抗暴露）已知会影响妇科癌症风险，但代谢性肝病在此背景下的贡献尚未得到全面评估。新的研究已开始评估 MASLD 与女性特有癌症之间的关联。然而，现有数据大多源于有明显局限性的研究，包括样本量小、缺乏纵向分析，或仅局限于单一类型的妇科癌症。在亚洲女性中，特别是按绝经状态分层的人口学研究仍然匮乏。
为填补这些研究空白，本研究在一个全国性的超过 200 万韩国女性队列中，探索了 MASLD 与子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌发病率之间的关联。通过利用广泛、纵向的数据库，我们旨在阐明 MASLD 在不同绝经阶段妇科癌症发病机制中的潜在作用，并为代谢易感女性人群的筛查和预防措施提供证据。
2. 材料与方法
2.1. 数据来源与研究对象
这项回顾性队列研究分析了韩国国民健康保险公团（National Health Insurance Service, NHIS）的数据，这是一个覆盖约 97% 韩国人口的全民单一支付系统。NHIS 数据库包含全面的纵向数据，包括人口统计学、国际疾病分类第十版（International Classification of Diseases, 10th Revision, ICD-10）编码的诊断、处方记录、医疗服务利用情况以及每两年一次健康检查的结果。
在国民健康检查计划内，参与者每两年完成一次标准化评估，包括人体测量学评估、实验室测量，以及关于生活方式因素和生育史的有效自填问卷。这些数据集已广泛应用于流行病学研究，并为韩国卫生政策的制定做出了贡献。
初始考虑了 2009 年参加健康检查的 3,109,491 名年龄 ≥ 40 岁的女性。排除标准包括：生育健康问卷不完整、既往子宫切除术、初潮或绝经年龄信息不合理或缺失、既往癌症诊断、以及缺失重要协变量。为减少反向因果关系的影响，随访第一年内死亡或随访时间少于 1 年的女性也被排除。
此外，还排除了有肝移植史、合并肝病或缺乏肝脂肪变性证据的女性。合并肝病包括药物性肝病、病毒性肝炎、肝静脉闭塞病、肝脓肿、血色素沉着症、Wilson 病、α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、其他胆管炎和糖原贮积症。
最终分析队列包括 2,088,298 名女性，随访于 2022 年 12 月 31 日结束。参与者根据问卷回答被分为绝经前或绝经后。为了详细确定绝经状态，针对女性参与者的问卷专门设有一个部分，询问受访者当前的月经状态，有三个选项：仍有规律月经、已接受子宫切除术、或已绝经。报告已绝经的参与者还被要求具体说明绝经年龄。这种结构化方法使得所有研究对象的绝经状态分类具有一致性和可重复性。
该队列的中位随访时间为 12.35 年。新发妇科癌症通过 ICD-10 代码识别：宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌。其他妇科癌症，如外阴癌或阴道癌，未纳入本研究，因为数据集中病例数太少，无法保证可靠的统计分析。专注于这三种癌症类型可以在保持研究结果有效性和稳健性的同时，进行有意义的比较分析。
本研究获得了韩国天主教医科大学机构审查委员会的批准。由于仅使用了 NHIS 的去标识化二手数据，因此知情同意要求被豁免。
2.2. 研究人群分类
在本研究中，使用脂肪肝指数（Fatty Liver Index, FLI）评估肝脏脂肪变性，这是一个经过充分验证的非侵入性替代标志物。FLI 是由甘油三酯、γ-谷氨酰转移酶、身体质量指数和腰围计算得出的复合评分。在大型流行病学研究中，由于成像和活检的侵入性和相关成本通常不可行，FLI 显示出很强的适用性。FLI 计算公式详见原文。
FLI 范围从 0 到 100，通常使用阈值：<30 排除肝脂肪变性，≥60 确认肝脂肪变性。最近的研究表明，在亚洲人群中，FLI ≥ 30 可能是一个更准确的诊断标准。因此，参与者被分为脂肪性肝病（Steatotic Liver Disease, SLD）组（FLI ≥ 30）或非 SLD 组（FLI < 30）。
对于被识别为 SLD 的个体，进一步评估其心脏代谢功能障碍，定义为满足以下五个标准中的至少一个：身体质量指数 ≥ 23 kg/m2或腰围 ≥ 85 cm；空腹血糖 ≥ 100 mg/dL，诊断为 2 型糖尿病，或使用降糖药；血压 ≥ 130/85 mmHg 或使用降压药；甘油三酯 ≥ 150 mg/dL 或使用降脂治疗；以及女性高密度脂蛋白胆固醇 ≤ 50 mg/dL 或使用降脂治疗。
此外，根据代谢状态和酒精摄入量对 SLD 参与者进行分层。MASLD 定义为 FLI ≥ 30，至少有一个心脏代谢危险因素，且轻度饮酒（<20 g/天）。当饮酒量较高（20-50 g/天）时，伴有心脏代谢危险因素的 SLD 被归类为代谢相关性酒精性肝病（Metabolic Alcohol-Associated Liver Disease, MetALD）。对于不满足任何心脏代谢危险因素但饮酒量 >50 g/天的个体，被归类为酒精相关性肝病（Alcohol-Related Liver Disease, ALD）伴代谢功能障碍。
具有 SLD 但无心心脏代谢危险因素的参与者被归类为非代谢性 SLD，并从分析中排除。此外，那些原本符合 MASLD 标准但先前有酒精滥用诊断的个体，为了保持定义的一致性，也从 MASLD 组中排除。
2.3. 协变量
我们获得了参与者的详细人口统计学（年龄、收入水平）、生活方式因素（吸烟状况、饮酒、体力活动）、生育史（绝经、产次、母乳喂养、激素替代疗法、口服避孕药使用）、人体测量参数（身高、体重、腰围）和血压测量信息。
在禁食过夜后采集血样，并分析了一系列全面的生化标志物，包括空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶和估计肾小球滤过率。身体质量指数由体重（千克）除以身高（米）的平方计算得出。
吸烟状况分为从不吸烟、曾吸烟或当前吸烟。饮酒分为不饮酒、适量饮酒（<20 g/天）和大量饮酒（≥20 g/天）。体力活动分为不规律、规律但低强度（每周 <3 天）或规律且高强度（每周 ≥3 天）。
合并症根据诊断代码和实验室数据确定。糖尿病定义为存在糖尿病诊断代码并同时使用降糖药，或空腹血糖水平 ≥ 126 mg/dL。糖化血红蛋白和餐后 2 小时血糖未纳入考虑，因为这些参数在健康检查数据集中不可用。高血压定义为存在高血压诊断并使用降压治疗，或测量血压 ≥ 140/90 mmHg。血脂异常定义为存在血脂异常诊断代码并使用降脂治疗，或总胆固醇浓度 ≥ 240 mg/dL。
2.4. 统计分析
描述性统计总结了研究人群的基线特征。连续变量以均值和标准差报告，分类变量以频率和百分比呈现。组间比较采用单因素方差分析（连续变量）和卡方检验（分类变量）。连续变量的正态性通过直方图和 Q-Q 图的目视检查进行评估，因为正式的正态性检验可能对本研究的大样本量过于敏感。对于偏态变量，包括甘油三酯、γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶，数据以中位数和四分位距呈现，并使用 Kruskal-Wallis 检验进行比较。妇科癌症（包括宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌）的发病率通过将新发病例数除以总随访时间计算为每 1000 人年。生成 Kaplan-Meier 生存曲线以描绘各研究组的累积发病率，并使用对数秩检验评估组间差异。
Cox 比例风险回归模型估计了脂肪性肝病类别与妇科癌症发病率之间关联的风险比和 95% 置信区间。多变量模型分三个阶段构建。模型 1 作为未经调整的粗略参考。模型 2 仅调整年龄。模型 3 纳入了额外的生殖、行为和社会经济协变量，变量根据绝经状态选择。对于绝经前女性，调整因素包括家庭收入、吸烟状况、规律体力活动、产次、母乳喂养史、口服避孕药使用史和初潮年龄。对于绝经后女性，还包括绝经年龄和激素替代疗法。这些协变量的选择基于将生活方式和生殖特征与妇科癌症风险相关联的有力流行病学证据。所有协变量的 Wald 检验 p 值在补充材料中提供。在多变量分析之前，评估了身体质量指数和 FLI 之间多重共线性的可能性。由于观察到两个变量之间存在显著相关性，为确保统计估计的稳定性和可靠性，身体质量指数从最终调整模型中排除。统计分析使用统计软件进行，双侧 p 值 < 0.05 表示具有统计学显著性。
3. 结果
3.1. 基线特征
这项调查评估了 2,088,298 名女性的基线特征，按绝经状态和 SLD 亚型（包括 MASLD、MetALD 和 ALD）分层。在 870,624 名绝经前女性中，参与者被分配到无 SLD 组、MASLD 组、MetALD 组和 ALD 组。同样，1,217,674 名绝经后女性被分配到无 SLD 组、MASLD 组、MetALD 组和 ALD 组，如原文图 1 所示。
所有评估的变量，包括人口统计学和生活方式特征、生育史以及代谢和肝脏特征，在 SLD 亚型之间均检测到显著差异。详细数值见原文表 1。
与无 SLD 的女性相比，患有 MASLD、MetALD 或 ALD 的绝经前女性年龄更大，身体质量指数、收缩压和空腹血糖水平更高。脂肪变性组表现出更易致动脉粥样硬化的血脂谱，MASLD 的高密度脂蛋白胆固醇最低，低密度脂蛋白胆固醇最高，而 MetALD 的甘油三酯水平最高。MetALD 和 ALD 组的当前吸烟率最高。所有 SLD 亚型均与肝酶水平和 FLI 显著升高相关，反映出更严重的肝脂肪变性，以及更高的查尔森合并症指数评分。与无 SLD 的女性相比，MASLD 组，特别是 MetALD 组，更常观察到与生殖癌症相关的因素，如初潮早、未生育和未母乳喂养。
在绝经后女性中，脂肪性肝表型继续与不利的代谢参数相关，这些模式与绝经前女性中观察到的相似，但数值普遍更高。与无 SLD 的女性相比，患有 MASLD 的女性绝经年龄稍晚，总生育期更长。MetALD 和 ALD 组更常表现出绝经早和生育期短。MASLD 组报告使用激素替代疗法的频率低于其他亚型。详见原文表 2。
3.2. MASLD 与妇科癌症风险的关联：SLD 亚型间的比较
在中位随访 12.35 年期间，有 22,635 名参与者被新诊断为妇科癌症。在绝经前和绝经后女性中，宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的发病密度分别为每 1000 人年 0.26 例、0.24 例和 0.41 例。
在绝经前女性中，经过完全调整后，MASLD 与所有三种妇科癌症的较高风险独立相关。宫颈癌的最高调整后风险比出现在 MetALD 组，而子宫内膜癌的最高点估计值出现在 MASLD 组。卵巢癌在 ALD 和 MASLD 组中显示出数值上较高的风险比，尽管这些关联并非总能达到统计学显著性。这些模式表明，在绝经前女性中，风险因 SLD 亚型和癌症类型而异。在绝经后女性中，MASLD 始终与所有妇科癌症类型的风险增加相关。最强的关联见于子宫内膜癌，其次是宫颈癌和卵巢癌。在该组中，MetALD 和 ALD 均未显示妇科癌症风险显著升高。详见原文表 3。
观察到绝经状态与 MASLD 对子宫内膜癌存在显著的交互作用，表明关联因绝经状态而异。对于宫颈癌和卵巢癌，未检测到显著的交互作用。总体分析结果与分层分析一致：MASLD 与宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的风险增加相关。这些发现表明，虽然绝经状态改变了子宫内膜癌的关联，但 MASLD 与妇科癌症风险的总体关联在整个人群中保持一致。
Kaplan-Meier 生存分析进一步显示，无论绝经状态如何，与无脂肪变性的女性相比，患有 MASLD 的女性宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的累积发病率更高。所有观察到的差异均达到统计学显著性。
3.3. 亚组分析
我们进一步评估了 SLD 亚型与妇科癌症风险之间的关联，并根据绝经状态以及生殖和生活方式因素进行了分析。值得注意的是，在多个亚组中，MASLD 与妇科癌症风险增加的相关性保持一致。
