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这篇病例报告聚焦于一种罕见且凶险的疾病——源于表皮样囊肿的原发性颅内鳞状细胞癌（SCC）。对于无法耐受标准扩大切除联合宽野放疗（EBRT/IMRT）的高龄或体弱患者，本文通过一例75岁女性患者的成功治疗经验，提出次全切除术后联合伽玛刀放射外科（GKS）是一种可行且有效的替代策略。该方案在控制肿瘤进展、避免严重神经毒性、并维持患者生活质量方面展现出潜力，为临床中此类高风险患者的个体化治疗提供了新思路。
引言
颅内表皮样囊肿是一种良性先天性病变，约占所有颅内肿瘤的1%。其病程通常较为温和，但恶性转化为鳞状细胞癌（SCC）的情况极为罕见，文献报道不足100例。这种原发性颅内鳞状细胞癌具有侵袭性强、进展迅速、预后差等特点，即使接受多模式治疗，中位生存期也常不足一年。诊断常被延误，因为其临床和影像学表现通常与良性病变相似，直到患者出现快速的神经功能恶化。由于其罕见性，目前尚无关于该恶性肿瘤治疗的最佳共识指南。主流治疗策略是最大范围手术切除联合辅助性外照射放疗（EBRT）或调强放疗（IMRT）。然而，这种激进的多模式治疗对高龄或合并多种基础疾病的患者来说，在现实中应用极具挑战。在此类临床情境下，立体定向放射外科（SRS），如伽玛刀手术（GKS），因其能将高剂量辐射精准施照于靶区，同时最大限度保护周围神经血管结构，可能提供足够的局部控制且安全性更佳。本文报道了一例源于小脑脑桥角（CPA）表皮样囊肿的原发性颅内鳞状细胞癌的罕见病例。由于患者全身状况不佳，无法耐受常规放疗，故接受了次全切除术后联合辅助性GKS治疗。尽管手术切除范围有限且未进行宽野放疗，患者在术后18个月内仍保持了影像学上的疾病稳定，无进展证据。
病例展示
患者为一名75岁女性，因左侧听力快速下降、持续性耳鸣和致残性头晕就诊。其既往病史有高血压和高脂血症。值得注意的是，她在十多年前曾发生脑梗死，并长期服用抗血小板药物。患者否认有任何恶性肿瘤、头部外伤或既往神经外科手术史。在本次就诊三年前的常规监测脑磁共振成像（MRI）中，曾发现左侧小脑脑桥角有一个2.3 × 1.1 cm的非强化病灶，表现为颅内表皮样囊肿特征性的弥散受限，与此前十年的影像学检查相比无明显变化。然而，在本次就诊前约两周，患者突发头晕加剧，导致其无法独立行走。紧急MRI显示无明显占位效应或脑积水，症状曾短暂地对保守药物治疗有反应。但数日内，她出现了持续性高调耳鸣和主观性左耳听力严重丧失。随访弥散加权MRI显示病灶形态存在模糊变化，轻微增大至2.6 × 1.1 cm。尽管尺寸增加极小，但急性出现的耳蜗前庭症状引发了对临床显著性疾病进展的担忧，最终决定进行手术干预。患者于门诊评估数周后入院接受择期手术。术前检查发现其警觉、定向力正常，但存在左侧面部感觉减退和严重的感音神经性听力损失。在手术干预前，进行了全面的全身性评估以排除转移性疾病。全身影像学检查，包括18F-FDG正电子发射断层扫描/计算机断层扫描，未发现颅外原发性恶性肿瘤的证据。术中，通过左乙状窦后枕下开颅术联合影像导航进行。打开硬脑膜后，手术视野显示第六、第七、第八颅神经和下组颅神经束明显移位。病灶由两个不同的部分组成。第一部分是典型的表皮样囊肿——一种柔软、珍珠白色、无血管的肿块——可通过吸引轻松减容。然而，在这一层之下，发现了一个坚硬、血管化的实性肿块，向内听道（IAC）延伸，并紧密粘连于脑干和前庭耳蜗神经复合体。这个实性成分频繁接触出血，且缺乏清晰的剥离平面。术中冰冻切片分析证实存在具有鳞状分化的恶性细胞。鉴于肿瘤与关键神经血管结构紧密粘连，且存在永久性神经功能缺损的高风险，决定进行最大安全范围的次全切除，而非冒险进行大体全切除。最终切除标本的组织病理学检查显示，在良性表皮样囊肿背景中出现了浸润性鳞状细胞癌，从而确诊为原发性颅内鳞状细胞癌。为指导可能的辅助治疗，采用了靶向实体瘤panel进行了二代测序。分析发现了TP53、KMT2D、ZFHX3和RNF43的致病性体细胞突变。此外，拷贝数变异分析显示FGFR1扩增和多个染色体增益。这些分子发现，特别是TP53突变和FGFR1扩增，提示了肿瘤的侵袭性生物学行为及潜在的治疗意义。术后，该病例经多学科肿瘤委员会讨论。虽然确定的EBRT或IMRT可被视为恶性小脑脑桥角肿瘤的可行治疗选项，但这些选择对患者而言并非最优。其高龄、功能储备有限及脑血管病史，使大家担心其无法耐受长达6周的宽野放疗疗程。此外，残余肿瘤邻近脑干，带来较高的放射性毒性风险。因此，GKS被选为一种聚焦的、大分割的挽救性治疗方案。放射外科手术前的MRI观察到小脑脑桥角和内听道有残余强化结节。SRS（立体定向放射外科）以60%等剂量线上的边缘剂量18 Gy（最大剂量：30 Gy）对这两个靶体积（352 mm3和219 mm3）进行了照射。治疗过程无急性并发症。在放射外科手术后18个月的系列随访MRI显示疾病稳定，无局部复发或远处转移的证据，患者神经功能稳定，保持在基线水平。
讨论
本病例突出了在治疗源于表皮样囊肿的原发性颅内鳞状细胞癌时，几个具有临床意义的方面。尽管影像学间隔变化极小，患者仍表现出快速的神经功能恶化，这强调了在长期存在的良性表现病灶中，恶性转化诊断的挑战。术中，典型的表皮样囊肿成分与浸润性实性肿瘤成分共存，进一步突显了这种罕见实体肿瘤的异质性生物学行为。重要的是，尽管文献主张大体全切除联合辅助性宽野放疗，但由于患者功能储备有限以及残余病灶靠近关键神经血管结构，这种方法并不可行。通过次全切除联合GKS实现的良好局部控制表明，对于经过精心挑选的高风险患者，聚焦的立体定向照射可能是一种可行的替代策略。颅内表皮样囊肿恶性转化的罕见性给及时诊断和标准化治疗带来了重大挑战。在影像学上，恶性成分通常保留着前驱囊肿的良性特征，导致所谓的影像学拟态现象，即显著的肿瘤进展被传统MRI上稳定的囊性外观所掩盖。正如本病例所观察到的，影像学微小变化与快速临床恶化（表现为新发颅神经功能障碍或顽固性疼痛）之间的差异，是一个关键的危险信号，无论影像学稳定性如何，都需要立即干预。此外，尽管当前大体全切除联合EBRT的范式提供了理论上的最佳治愈机会，但其在现实世界中的应用常常受限。由于肿瘤顽固地粘连于脑干和颅神经，高达40%的病例无法实现大体全切除，因为存在造成毁灭性神经功能缺损的风险。因此，在不可避免地存在残余疾病的情况下，依赖宽野EBRT就成了一把双刃剑，在提供局部控制的同时，也带来了潜在的神经毒性，尤其是在生理储备下降的老年或体弱人群中。考虑到神经血管粘连带来的手术限制，辅助性放射治疗的选择对于疾病控制变得至关重要。尽管常规分割放疗或调强放疗可提供广泛的覆盖范围，但小脑脑桥角的解剖结构限制带来了独特的挑战。本病例患者的残余肿瘤与脑干和前庭耳蜗神经复合体紧密相依，这些区域受到宽野辐射的附带损伤可能导致感音神经性听力损失、面神经病变或脑干毒性的风险增加。对于生理储备有限的高龄患者，长达6周的漫长疗程进一步影响了依从性和整体生活质量。在此背景下，伽玛刀放射外科通过创建陡峭的剂量跌落梯度，能够精确地适应不规则的肿瘤几何形状，同时保护邻近的关键结构，从而提供了独特的剂量学优势。这种精度反映了功能性立体定向技术的进步，使得在复杂的解剖位置传递消融剂量的同时，能够优先保护神经功能。关于老年人群颅内恶性肿瘤的新证据表明，大分割立体定向方法可以实现与全脑或宽野放疗相当的局部控制，同时显著减少神经认知毒性和保护功能独立性。此外，最近的研究表明，避免大治疗体积可以最大限度地减少辐射诱导的淋巴细胞减少症，这一因素已被越来越认识到与脑肿瘤患者较差的生存结局相关。通过采用高度聚焦的放射外科策略，我们旨在保留循环淋巴细胞池并维持患者的全身免疫完整性，这对老年人尤为重要。从物理学和放射生物学的角度来看，伽玛刀立体定向放射外科相对于常规基于调强放疗的外照射放疗具有若干优势。基于钴-60的固定准直器系统与多叶准直器相比，具有最小的传输泄漏和更锐利的半影，能够实现高度适形的剂量分布和陡峭的剂量跌落——这在治疗邻近脑干和颅神经的病灶时是一个重要的考虑因素。此外，刚性的立体定向头架确保了亚毫米级的靶向精度，进一步减少了向周围关键结构的意外照射。在放射生物学上，大剂量单次照射可能通过内皮损伤和血管塌陷诱导更强的肿瘤细胞杀灭，同时还可能促进免疫原性肿瘤细胞死亡和潜在的免疫介导效应，这些效应越来越被认为是立体定向放射外科治疗后获得持久局部控制的原因。考虑到肿瘤的侵袭性，我们进行了二代测序以探索潜在的系统性治疗选择，发现了TP53的致病性突变和FGFR1扩增。虽然TP53改变在鳞状细胞癌中常与治疗抵抗和不良预后相关，但靶向治疗对原发性颅内鳞状细胞癌的临床效用仍然非常有限。目前，这种罕见实体尚无已确立的标准化疗方案，而且系统性药物的疗效进一步受到血脑屏障的限制，后者阻碍了细胞毒性药物进入中枢神经系统庇护所。尽管免疫疗法在颅外鳞状细胞癌中显示出前景，但其在颅内病例中的应用很大程度上是理论性的，缺乏强有力的临床证据支持其常规使用。因此，在缺乏有效系统性挽救方案的情况下，持久的疾病控制几乎完全依赖于积极的局部治疗。在我们的患者中发现的高危分子特征反而强化了通过放射外科手术而非依赖未经证实的系统性治疗来实现最大局部控制的决策。这突显了对于原发性颅内鳞状细胞癌，优化手术和精准辅助放疗之间的协同作用是临床结果的关键决定因素。本病例的一个重要局限性应予以承认。虽然组织病理学检查显示在良性表皮样囊肿背景中出现了浸润性鳞状细胞癌，但良性鳞状上皮和恶性成分之间明确的微观过渡区未能被清晰识别。证明这种过渡区被认为是明确确认恶性转化而非转移性疾病的重要标准。在本病例中，这种局限性可能归因于次全切除术固有的取样限制以及病灶的异质性结构。尽管如此，同一病灶中共存良性和恶性成分、特征性的术中表现以及排除颅外原发灶的全面全身性评估，支持了原发性颅内鳞状细胞癌的诊断。基于我们的经验，我们提出了一个定制化的治疗框架，其中伽玛刀放射外科不仅仅被视为复发后的挽救性选择，更是作为一个特定的高风险患者亚组的首选辅助替代方案。适合此方法的候选者应包括高龄或体弱合并多种基础疾病的患者、残余病灶紧密粘连于脑干的患者，以及无法耐受宽野放疗毒性的患者。在此背景下，放射外科并非试图取代最大范围切除或标准放疗，而是通过确保局部控制同时保护功能完整性，来补充次全切除术的效果。该策略符合老年神经肿瘤学中日益强调的平衡肿瘤学结果与生活质量的趋势。展望未来，鉴于该恶性肿瘤的极端罕见性，建立多机构登记系统对于验证此方法和积累可靠数据至关重要。未来的研究还应整合分子谱分析，以识别可能从此类聚焦的、基于生物学的局部治疗中获益最多的患者的潜在生物标志物。在此之前，个体化治疗调整仍然是管理这些挑战性病例的基石。
结论
本病例表明，在常规治疗方法难以应用的复杂临床情景中，源自表皮样囊肿的原发性颅内鳞状细胞癌可以通过定制的多模式策略得到成功控制。对于生理储备有限、且残余病灶邻近关键神经血管结构的高龄患者，次全切除术后联合辅助性伽玛刀放射外科手术似乎提供了持久的局部控制，且无明显的治疗相关发病率。我们的研究结果强调了，尽管影像学变化细微，但仍需保持临床怀疑的重要性，并强调了在罕见中枢神经系统恶性肿瘤中进行个体化治疗调整的价值。尽管文献报道的病例中普遍采用宽野放疗，但立体定向放射外科可能为经过精心挑选的高风险患者提供一种有价值的替代方案。进一步积累多中心数据并结合分子谱分析，对于完善治疗策略和改善这种罕见临床实体的预后至关重要。鉴于该实体的极端罕见性，发展多机构罕见肿瘤登记系统对于实现系统性数据收集、促进合作研究，并最终完善基于证据的原发性颅内鳞状细胞癌管理策略至关重要。
