《Immuno》：Possible Protective Effect of Immunomodulatory Therapy on Development of Pulmonary Hypertension in Centromere Positive Systemic Sclerosis
Grace Alexander,
Linder Wendt,
Patrick Ten Eyck,
Erin Sternhagen,
Gulsen Ozen and
Petar Lenert
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本文是一项针对抗着丝点抗体阳性系统性硬化症（ACA+-SSc）患者的回顾性队列研究。研究发现肺动脉高压（PH）是该人群的高危并发症，死亡率显著升高。研究首次提出，在PH诊断前使用免疫调节剂治疗（OR=0.34）与降低PH发病风险相关，且此类治疗可改善PH患者的生存率。瓣膜性心脏病（VHD）和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是PH的独立风险预测因子。该结果为ACA+-SSc患者的PH早期干预提供了新的临床证据。
引言
在系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）这一高度异质性的自身免疫性疾病中，自身抗体有助于风险分层和临床表型预测。抗着丝点抗体（Anti-centromere Antibody, ACA）是SSc中三种主要抗体之一，在约30%的白人SSc患者中被检测到，并且与局限皮肤型SSc（Limited Cutaneous SSc）密切相关。此外，ACA与肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）的发病风险增加相关，在ACA+-SSc患者中，估计有10-20%的患者会发生PH。在未正式诊断为PH的ACA+-SSc患者中，常观察到肺部一氧化碳弥散能力（Diffusing Capacity of the Lungs for Carbon Monoxide, DLCO）降低而肺容积变化不大，这可能反映了该特定SSc表型的早期微血管病变。越来越多的证据表明，炎症变化可能在导致肺血管阻力（Pulmonary Vascular Resistance, PVR）增加的血管重塑中起关键作用。ACA等自身抗体通过抑制着丝粒蛋白B诱导的肺动脉平滑肌细胞分泌白细胞介素-8，参与PH的发病。免疫失调日益被认为是PH的一个特征，这强调了免疫抑制剂在预防甚至逆转该疾病中的潜在作用。尽管临床前动物模型和一些小型病例系列显示免疫抑制治疗对PH有益，但目前尚无主要靶向免疫调节通路的药物获批用于治疗PH。在ACA+-SSc患者中，PH是SSc相关的主要死亡原因，其3年生存率介于50%至75%之间，预后比特发性或其他自身免疫性原因的PH更差。因此，早期诊断对于判断预后和指导管理至关重要。鉴于免疫调节疗法在SSc相关PH中的作用尚不明确，本研究的主要目标是明确ACA+-SSc患者中发生与未发生PH的临床特征和生存差异，重点在于识别PH的预测因素。
材料与方法
本研究是一项回顾性队列研究，纳入了自2000年6月23日至2024年3月12日期间在爱荷华大学医院与诊所（University of Iowa Hospitals & Clinics, UIHC）风湿病诊所随访的所有ACA+SSc患者。所有患者均符合2013年SSc分类标准。PH亚组的纳入标准为：右心导管检查（Right Heart Catheterization, RHC）显示平均肺动脉压（mean Pulmonary Artery Pressure, mPAP）≥20 mmHg，且临床背景支持诊断并获得治疗医生共识。对于世界卫生组织（WHO）第1组PH（肺动脉高压，Pulmonary Arterial Hypertension, PAH），还需满足肺血管阻力（PVR）≥3个伍德单位、肺毛细血管楔压（Pulmonary Capillary Wedge Pressure, PCWP）≤15 mmHg，且不存在已知会导致PH的严重慢性疾病。收集的变量包括人口统计学、并发症、SSc疾病特征、免疫调节剂用药史和生存情况。免疫调节剂被定义为有记录的以下任何一种药物的使用：羟氯喹、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、秋水仙碱、米诺环素、D-青霉胺、利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白、钙调神经磷酸酶抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂、托珠单抗、环磷酰胺和糖皮质激素。统计方法包括采用描述性统计、Fisher精确检验、Wilcoxon秩和检验、单变量与多变量逻辑回归模型（以评估PH的预测因素）以及单变量Cox比例风险模型（用于评估生存率）。通过Kaplan-Meier曲线和log-rank检验来可视化并比较生存概率。
结果
研究参与者
该研究共纳入了146名ACA+-SSc患者，其中25人（17.1%）发展为PH。与非PH患者相比，PH患者有更高的阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）（36% vs. 12%）、射血分数保留的心力衰竭（Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF）（44% vs. 7.4%）、心律失常（32% vs. 12%）、瓣膜性心脏病（Valvular Heart Disease, VHD）（32% vs. 8.3%）和慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）（36% vs. 12%）患病率。在疾病特异性特征方面，绝大多数患者（94.5%）为局限皮肤型SSc，仅极少数（4.8%）有间质性肺病。关于免疫调节剂的使用，在PH诊断前使用此类药物的患者，其PH发生率（11%）显著低于从未使用或在PH诊断后才使用的患者（24%）。所有PH患者均符合WHO第1组PH（PAH）的诊断标准，平均mPAP为38 mmHg，平均PVR为5.4（Fick法）至6.1（热稀释法）个伍德单位。显示了PH与非PH患者的Kaplan-Meier生存曲线对比。
肺动脉高压的预测因素
在单变量分析中，与PH风险增加相关的因素包括高血压、高脂血症、OSA、HFpEF、心律失常和VHD。在多变量逻辑回归模型中，经过调整后，VHD和OSA仍然是PH的独立预测因子。重要的是，在PH诊断前使用免疫调节剂治疗与PH风险降低显著相关。此外，虽然未达到统计学显著性，但Cox比例风险模型分析也显示，免疫抑制治疗有降低PH发生风险的趋向。
生存情况
PH患者的死亡率显著高于非PH患者。在15名接受了免疫调节剂治疗的PH患者中，那些在PH诊断前就开始治疗的患者死亡率有降低趋势，但未达到统计学显著性。Kaplan-Meier生存分析证实，PH患者的生存率显著降低。进一步按是否使用免疫调节剂进行分析显示，未接受免疫调节剂治疗的PH患者，自SSc诊断后10年内的生存率最差。单变量生存分析表明，PH患者的死亡风险（风险比，Hazard Ratio, HR）为4.27，意味着死亡风险增加了四倍以上。展示了按治疗和PH状态分组的生存曲线对比。
讨论
本研究在探讨ACA+-SSc患者中PH的预测因素和生存情况时发现，PH与死亡率增加四倍相关。有趣的是，接受免疫调节药物治疗的患者表现出PH发病风险和死亡率降低的趋势。与普通人群类似，VHD与PH发病风险增加相关。在SSc中，PH的病因是多因素的，当炎症和血管内膜纤维化累及肺血管本身时，会导致小、中型血管进行性重塑、平滑肌肥大和PVR增加，即PAH。这被认为是SSc患者中最常见的PH亚型。由于早期症状不典型，PH的早期诊断非常困难。尽管已开发出预测哪些患者可能需要RHC的算法，但非侵入性检查如DLCO和经胸超声心动图（Transthoracic Echocardiogram, TTE）对早期病变的敏感性不足。本研究发现，在PH诊断前使用免疫调节治疗与较低的PH发生率相关，这提示免疫调节疗法在ACA+-SSc患者中可能具有预防PH发生的保护作用。目前尚不清楚在具有其他形式SSc自身抗体（如RNA-Pol III、拓扑异构酶、Th/To、U3-RNP等）的患者中是否也能观察到类似的保护效应。尽管免疫调节疗法在PH发生和进展中的理论基础存在，但证据基础仍然有限。多项研究已探讨了免疫抑制治疗对其他结缔组织病（特别是系统性红斑狼疮，SLE）相关PAH的益处，但专门探索免疫抑制在SSc-PH中作用的研究较少。诸如环磷酰胺、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等免疫抑制剂已被证明对SSc相关的皮肤和肺部疾病有益，在疾病早期使用效果更佳。本研究受限于其回顾性设计，可能存在数据缺失和潜在的混杂变量。此外，由于研究人群来自一个三级医疗中心，研究结果的普遍性可能受限。SSc-PAH的总体预后仍然很差，并且对已确诊PH患者的血管舒张剂和其他疗法反应通常甚微。本研究支持了SSc相关PH尽管在临床相关性和诊断算法方面有近期进展，但生存率仍然低下这一事实。免疫调节疗法可能带来的益处已在若干病例报告、近期的回顾性队列研究以及一项双盲临床试验中被提出。我们的研究为越来越多的文献增添了证据，表明早期免疫调节可能有助于阻止PH的进展。未来亟需更大规模的多中心研究，以评估用于早期疾病检测的生物标志物，并探索免疫调节疗法在SSc-PAH中的潜在益处。
