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精神分裂症谱系障碍中游离水成像与认知缺陷的亚组分类研究。采用扩散MRI检测8个脑区游离水含量，结合13项认知测试及临床评估，通过典型相关分析（CCA）和层次聚类识别出高游离水（34%）和低游离水（66%）两个亚组。高游离水亚组在多个认知领域（p<0.01）及阳性症状（p<0.05）上显著更差，但未发现与病程或用药相关差异。证实神经炎症相关脑区水分子扩散异常可解释认知与症状异质性。
Brendan Stiltner|Sinead Kelly|Suheyla Cetin-Karayumak|Rebekah Trotti|David A. Parker|Victor Zeng|Godfrey Pearlson|Brett A. Clementz|Jennifer E. McDowell|Scot K. Hill|Carol A. Tamminga|Ofer Pasternak|Martha E. Shenton|Matcheri S. Keshavan|Paulo Lizano
美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心精神病学系
摘要
有证据表明，细胞外游离水（FW）可能是神经炎症的潜在标志物。在精神病谱系障碍（PSD）中，神经炎症与认知缺陷有关，但研究结果存在异质性。因此，我们根据FW和认知特征将PSD患者分为不同的亚组。共有166名PSD患者和50名健康对照组接受了扩散磁共振成像、认知测试和临床评估。我们使用包括8个FW区域（胼胝体前放射束、体部、膝部和舌部、穹窿/终纹、下额枕束和上额枕束以及上纵束）以及13个认知指标在内的统计显著数据进行典型相关分析（CCA）。通过排列检验和交叉验证来量化CCA的显著性和可靠性。通过CCA投影的层次聚类确定了PSD亚组。随机抽样和自助法评估了聚类的显著性和可靠性。方差分析、一般线性模型和Cohen效应量用于检测组间差异。结果经过多重比较校正。第一个潜在变量（r=0.45）确定了两个亚组：亚组1的FW水平较低（n=110，占66%），而亚组2的FW水平较高（n=56，占34%）。与对照组相比，两个亚组都表现出认知缺陷。亚组2在所有测试区域的FW水平均较高（p<0.05），在多个认知领域存在认知障碍（p<0.01），并且抑郁、躁狂、总体精神病症状也更为严重（p<0.05）。然而，两组在用药情况、功能状态或潜在的炎症混淆因素方面没有差异。这些结果支持先前的研究，表明存在一个与认知和大脑结构相关的PSD高炎症亚组，但其转化应用仍有待确定。
引言
精神病谱系障碍（PSD）包括精神分裂症、精神分裂情感障碍和具有精神病特征的双相情感障碍，在临床和认知特征（Lewandowski等人，2014年；Van Rheenen等人，2017年）、治疗反应（Agid等人，2011年；Malhotra等人，2011年；Marques等人，2011年）、预后（Burdick和Millett，2021年；Lewandowski等人，2020年）以及潜在的神经生物学因素（Aln?s等人，2019年；Brugger和Howes，2017年；Collado-Torres等人，2019年）方面存在显著异质性。我们之前的研究发现，在研究精神分裂症、精神分裂情感障碍和具有精神病特征的双相情感障碍时，这些诊断在临床、认知和神经生物学特征上存在显著重叠（Tamminga等人，2014年；2013年）。这种变异性阻碍了对精神病的理解和治疗。现有的研究试图通过识别PSD中的同质亚组来减少这种异质性，常用的方法包括脑MRI和数据驱动的聚类技术（Honnorat等人，2019年；Jiang等人，2023年；Wen等人，2024年）。然而，关于抑郁症（Drysdale等人，2017年）和创伤相关表型（Etkin等人，2019年；Stevens等人，2021年）的功能MRI亚组的研究未能得到重复验证（Dinga等人，2019年；Esterman等人，2020年；Ben-Zion等人，2023年），这表明在转化应用方面存在挑战。一种可能的策略是使用与病因相关的数据。在PSD中，一个例子是较高的神经炎症指标，这些指标可能是由于易感个体在生命早期受到感染、创伤或其他环境因素的影响，从而扰乱了神经发育（Bishop等人，2022年）。由此产生的变化，包括胶质细胞的激活和丢失以及细胞因子的上调，可能与下游的谷氨酸能和多巴胺能系统失调有关（Najjar等人，2013年）。我们（Lizano等人，2021年；Hoang等人，2022年；Zhang等人，2022年）和其他研究者（Boerrigter等人，2017年；Fillman等人，2016年；2013年）使用外周细胞因子或其mRNA表达谱进行了研究，发现约35-40%的PSD患者具有较高的炎症特征，这与炎症水平低或正常的患者不同。
然而，外周细胞因子和mRNA表达只能在一定程度上说明PSD的病因（Pasternak等人，2016年）。幸运的是，可以使用扩散MRI（dMRI）无创地评估神经炎症。虽然dMRI传统上用于评估白质（WM）微结构的各向异性（FA），但FA对水扩散性的原因并不敏感（Alexander等人，2007年；Assaf和Pasternak，2008年）。游离水（FW）成像（Pasternak等人，2009年）通过区分细胞外空间中的水扩散和组织变化来克服这一局限，这种成像方法称为FW校正FA（FAt）。FW可能对水肿（Pasternak等人，2009年）、神经炎症（Pasternak等人，2016年；Pasternak等人，2009年；Wang等人，2011年）和/或血脑屏障（BBB）损伤（Stolp等人，2009年；2007年；2005a；2005b）敏感。事实上，细胞因子与精神分裂症中的较高FW水平相关（Di Biase等人，2021b），急性炎症后的扩散性变化也与此相关（Kim等人，2023年）。相反，FAt反映了WM的组织紊乱、轴突退化或脱髓鞘，这些都是神经退行的表现（Pasternak等人，2015年）。
尽管在精神分裂症患者的大脑中普遍发现FA较低（Cetin-Karayumak等人，2020年；Kubicki等人，2007年；Pasternak等人，2016年；Wheeler和Voineskos，2014年），但FW成像通过观察疾病不同阶段的FAt变化进一步扩展了这些发现（在临床高风险（CHR）阶段（Di Biase等人，2021a）、早期精神病阶段（Hegde等人，2020年；Lyall等人，2018年；Pasternak等人，2012年）和慢性精神病阶段（Pasternak等人，2015年）。然而，在早期精神病阶段，大脑整体的FW水平较高（Hegde等人，2020年；Lyall等人，2018年；Pasternak等人，2012年），而在慢性精神分裂症中仅在少数区域观察到FW升高（Pasternak等人，2015年）。这些发现表明，早期精神病可能以神经炎症或BBB损伤等细胞外过程为特征，而脱髓鞘、轴突退化和/或WM组织紊乱等细胞过程则贯穿整个疾病过程。此外，根据纤维类型（边缘系统、联合纤维或胼胝体纤维），不同生命阶段的FA变化也有所不同（Cetin-Karayumak等人，2020年），这表明FAt和FW的变化可能反映了特定WM纤维的异常。这些缺陷的位置可能有助于解释PSD患者中的异质性。
当使用外周炎症标志物来识别高炎症和低炎症PSD亚组时，发现它们在视觉空间工作记忆和反应抑制方面存在差异（Lizano等人，2021年）。研究表明，如果血脑屏障受损，炎症会损害少突胶质细胞和髓鞘（Chew等人，2013年；Deng，2010年；Stolp等人，2009年；2007年；2005a；2005b）。前额叶皮层的髓鞘异常被认为与精神分裂症的认知症状有关，这表明WM变化与认知缺陷之间存在机制联系（Maas等人，2017年）。如果前额叶WM的髓鞘发育不良确实导致了精神病中的认知缺陷，那么疾病进展过程中发生的特定纤维类型的WM变化（Cetin-Karayumak等人，2020年）可以解释某些精神病患者的认知衰退，而其他患者则没有（Burdick和Millett，2021年；Lewandowski等人，2020年）。实际上，一项元分析发现WM可以解释认知差异的很大一部分，尽管不同研究之间的效应量差异很大（Holleran等人，2020年），这可能是由于研究和生物学异质性的原因。同样，白质与精神病症状之间的关系也不清楚。一项元分析未发现症状严重程度、用药情况或疾病持续时间对FW与精神分裂症之间的关系有调节作用（Carreira Figueiredo等人，2022年）。这支持了典型相关分析（CCA）的结果，该分析表明在CHR阶段，较差的认知和更严重的症状与FA和FAt相关，但与FW无关（Di Biase等人，2021a）。然而，这些发现与其他研究的结果相矛盾，后者报告称慢性精神分裂症患者的FW水平较高（Gurholt等人，2020年；Pasternak等人，2015年）。鉴于研究表明FW在疾病早期最高，随后逐渐降低，这些发现似乎相互矛盾。
总之，目前尚不清楚WM异常及其潜在过程如何参与PSD的发病机制，但现有研究表明白质变化可能通过神经炎症参与精神病的发展，而WM的改变对于理解认知缺陷和精神病症状可能很重要。因此，为了更好地理解FW与认知在PSD中的联系，我们结合CCA和层次聚类方法，根据FW指标和认知变量识别了亚组（Lizano等人，2021年）。CCA是一种寻找两组变量线性组合的方法，从而识别协方差模式。该方法利用变量之间的协方差来确定每个变量的权重（称为典型载荷权重），将这些权重应用于每个观测值（称为典型投影），从而识别出相关性最大的潜在变量。结合聚类技术，这些典型投影可以代表每个个体的得分，用于根据两组变量的相似性识别亚组。我们选择FW作为CCA和聚类的依据，因为之前的研究发现PSD中存在一个高炎症亚组，并且FW似乎受到神经炎症的影响。我们假设会出现两个PSD亚组：一个亚组的FW水平较高，约占样本的40%，因为在基于外周免疫标志物的聚类分析中，35-40%的PSD患者被归类为高炎症亚组（Hoang等人，2022年；Lizano等人，2021年；Zhang等人，2022年）；另一个亚组的FW水平正常。我们还预测，高FW亚组将表现出认知缺陷、更严重的临床症状，并且与疾病持续时间无关，尽管之前的研究结果不明确。
部分摘录
参与者
本研究包括50名健康对照组（HC）、75名精神分裂症患者、52名精神分裂情感障碍患者和39名具有精神病特征的双相情感障碍患者，这些患者来自Bipolar-Schizophrenia Network of Intermediate Phenotypes-1（B-SNIP；Skudlarski等人，2013年；Tamminga等人，2014年）的哈特福德和巴尔的摩站点。这与我们之前的研究结果一致，即这些疾病在临床、认知和神经生物学特征上存在重叠（Tamminga等人，2014年；2013年）。
样本特征
PSD患者的年龄更年轻（p=0.0039），男性比例也更高（p=0.022），但在自我报告的种族方面没有差异（p=0.83）。他们在非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用方面没有差异（p=0.99），但在心血管代谢疾病方面存在差异（p=0.043）。PSD患者的GAF（General Ability Framework）和SFS（Simpson-Folkson Rating Scale）得分也低于HC患者（p<0.0001）。大多数PSD患者正在服用抗精神病药物（表1）。
讨论
在这项研究中，我们采用数据驱动的相关性和聚类方法来探讨认知与FW之间的关系。我们得出了一个可靠的FW-认知特征，发现GCC（genu of corpus callosum）、SCC（splenium of corpus callosum）和IFO（anterior corona radiata）区域的FW水平较高与工作记忆、心理运动和视觉处理速度以及反应时间等任务的认知表现较差有关，并识别出两个一致的PSD亚组（亚组2占34%；亚组1占66%）。还发现了其他两个显著的FW-认知关联。
未引用的参考文献
Di Biase等人，2021年；Di Biase等人，2021年；Stolp等人，2005年；Stolp等人，2005年；Stolp等人，2007年；Tamminga等人，2013年。
CRediT作者贡献声明
Brendan Stiltner：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、方法学、概念化。Sinead Kelly：撰写——审稿与编辑、数据管理。Suheyla Cetin-Karayumak：软件、数据管理。Rebekah Trotti：方法学。David A. Parker：方法学、数据管理。Victor Zeng：软件、数据管理。Godfrey Pearlson：撰写——审稿与编辑、项目管理、资金获取。Brett A. Clementz：撰写——审稿与编辑。
资助
本研究得到了美国国家心理健康研究所的支持 [资助编号 MH122701、MH077945、MH077862、MH077851、MH078113、MH085485、MH077852]。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究。
Pearlson博士报告担任B-SNIP Diagnostics的管理委员会成员。Clementz博士报告了以下财务披露：B-SNIP Diagnostics的管理委员会成员；Kynexis Corporation的科学顾问委员会成员；Astellas公司的顾问。McDowell博士报告担任B-SNIP Diagnostics的管理委员会成员。
