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本综述首次系统性评价了严格遵循2019年WHO最新诊断标准（神经内分泌细胞需>90%）的乳腺原发性神经内分泌肿瘤（BNETs）。证据表明，BNETs是一类罕见的、生物学上独特的乳腺癌亚型，好发于绝经后女性，表现为早期、激素受体阳性、HER2阴性的Luminal样表型，预后相对良好。文章系统梳理了其临床病理、分子特征、诊断演变和治疗现状，并指出了当前证据的局限性及未来研究方向。
在乳腺癌的庞大家族中，存在着一类特殊且罕见的成员——乳腺原发性神经内分泌肿瘤（BNETs）。过去二十年间，这类肿瘤的定义和分类经历了多次重大修订，充满了争议。直到2019年，世界卫生组织（WHO）推出了迄今为止最严格的诊断标准，要求肿瘤中超过90%的细胞具有神经内分泌形态学特征，才为其确立了清晰的诊断框架。一篇最新的系统性综述，首次严格基于这一新标准，为我们揭开了BNETs的神秘面纱。
历史演变与诊断挑战
对乳腺癌中神经内分泌分化现象的认识最早可追溯到20世纪60年代。最初的分类标准在2003年被引入，随后在2012年又被修改，取消了神经内分泌标记物阳性比例的阈值，导致诊断范围过宽。2019年的WHO分类是一个范式转变，不仅采用了>90%的高阈值，还将肿瘤明确分为分化良好的神经内分泌肿瘤（NETs）和低分化的神经内分泌癌（NECs），与其他部位神经内分泌肿瘤的分类框架保持一致。
诊断BNETs面临两大核心挑战：第一，必须排除其他部位（如肺、胃肠道）神经内分泌肿瘤转移至乳腺的可能，尽管这种转移仅占所有乳腺癌转移的1%–2%，但其形态学与原发肿瘤极为相似。第二，部分常规浸润性乳腺癌可能局灶性或低水平表达神经内分泌标记物，但缺乏明确的神经内分泌形态，这凸显了在分类中形态学特征优于单纯的免疫组化标记。
流行病学与起源之谜
由于诊断标准的不断变化，BNETs的报道发病率波动很大。采用2019年严格标准后，其发病率预计已回落到较低水平，可能是一种未被充分诊断的肿瘤类型。
关于BNETs的细胞起源，目前主要有两种假说。一种认为其起源于乳腺组织中固有的神经内分泌细胞，但这种细胞在正常乳腺组织中并未被可靠地发现。另一种更受支持的假说认为，BNETs来源于恶性上皮干细胞的异向分化，在癌变过程中同时形成了上皮细胞和内分泌细胞系。这一理论的证据包括：乳腺中从未发现良性神经内分泌肿瘤，神经内分泌细胞与恶性上皮细胞具有克隆相关性，以及在同一肿瘤中常见神经内分泌成分与常规上皮成分共存。
临床与病理特征面面观
BNETs患者绝大多数是绝经后女性，平均诊断年龄在60-70岁之间。临床表现与其他类型乳腺癌无异，通常为可触及的乳房肿块。与其他部位的神经内分泌肿瘤不同，BNETs极少引起功能性激素分泌亢进综合征。
在病理切片下，分化良好的BNETs呈现出类似于其他部位类癌的“器官样”结构，如巢状、梁状和实性生长模式。肿瘤细胞排列成紧密的团块，拥有丰富的嗜酸性细胞质。不过，与胃肠道神经内分泌肿瘤不同的是，BNETs通常缺乏特征性的“椒盐样”核染色质图案。
一致的分子表型：Luminal A样
本次系统性综述共纳入8项符合标准的研究，涵盖了203名患者，揭示出BNETs高度一致且独特的分子表型：
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激素受体阳性率极高：雌激素受体（ER）阳性率近乎普遍（75.8%–100%），孕激素受体（PR）阳性率同样很高。
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HER2阴性：人表皮生长因子受体2（HER2）过表达极为罕见。
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低增殖活性：Ki-67增殖指数普遍呈低至中度水平。
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高分化为主：大多数肿瘤为组织学2级。
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早期发现：肿瘤诊断时多为早期（I/II期），肿瘤体积较小（中位直径约12mm）。
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良好预后：有限的生存数据显示其预后良好，一项研究报告的1年、5年和10年无病生存率（DFS）分别高达98.6%、91.1%和81.9%。
独特的基因组景观
与最常见的非特殊类型浸润性乳腺癌（IBC-NST）相比，BNETs展现出不同的基因组特征：
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突变谱差异：BNETs的TP53和PIK3CA基因突变率较低，而KMT2C和FOXA1基因改变更为常见。KMT2C成为BNETs的主要驱动突变基因，这与IBC-NST中以PIK3CA和TP53突变为主的模式形成对比。
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拷贝数变异差异：基因组拷贝数分析显示，BNETs具有独特的染色体畸变模式，例如8q扩增频率增加，而1q增益/16q缺失（IBC-NST的常见特征）的发生率降低。
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与其他部位NETs的比较：与胰腺或肺神经内分泌肿瘤相比，约50%的BNETs携带致癌/潜在致癌转录因子基因突变，这在胰腺和肺NETs中并未发现。
治疗现状与未来方向
目前，BNETs的治疗主要遵循常规乳腺癌方案。鉴于其几乎普遍的ER阳性，内分泌治疗应是其基础。对于罕见的小细胞神经内分泌癌（NEC），其治疗则借鉴肺小细胞癌的方案，通常采用铂类-依托泊苷化疗。
生长抑素类似物（SSA）疗法在普通乳腺癌的大型随机试验中未能显示临床获益，因此不是标准治疗。然而，早期研究曾报告在多达71%的（不符合当前标准的）乳腺神经内分泌分化癌中观察到生长抑素受体2A（SSTR2A）的表达，这为在未来严格定义的BNETs中探索生长抑素受体靶向治疗提供了理论假设，但目前尚无支持其在临床使用的证据。
挑战与展望
尽管2019年WHO标准提供了更精确的诊断框架，但其严格性也可能导致BNETs被低估或误诊。由于BNETs具有近乎一致的ER/PR阳性表达和低增殖指数，许多高分化病例可能被误归类为Luminal A型IBC-NST。此外，神经内分泌标记物检测在常规乳腺癌病理工作中并不普及，这造成了系统性的识别缺口。
这篇综述也指出了当前证据的诸多局限性：纳入研究数量少、患者总数有限、研究设计异质性强、长期随访数据极度缺乏。因此，要明确BNETs的最佳治疗策略和长期预后，仍需大规模、多中心、前瞻性的研究。未来的方向应包括：在分子水平上进一步阐明其发病机制，开展与IBC-NST的直接对比研究，并通过长期随访确立确切的预后因素。
总而言之，在2019年WHO标准的严格界定下，乳腺原发性神经内分泌肿瘤（BNETs）的面貌逐渐清晰：它是一种罕见的、具有独特生物学特征的乳腺癌亚型，通常表现为激素受体阳性、HER2阴性、增殖活性较低的Luminal样表型，并可能拥有相对良好的预后。然而，要完全理解这类肿瘤，并为患者提供基于强证据的个性化治疗，我们仍有很长的路要走。
