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帕金森病（PD）是由年龄相关细胞衰老驱动神经退行性变的疾病，其特征为黑质多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白聚集。实验证实PD模型及患者脑组织存在衰老细胞堆积，分泌促炎因子加剧病理。靶向衰老细胞的治疗策略（如senolytics）显示潜力，但需解决细胞特异性及转化医学挑战。
朱莉·K·安德森
巴克衰老研究所，8001红木大道，诺瓦托，加利福尼亚州94945，美国
帕金森病（PD）是一种进行性的神经系统疾病，主要影响运动功能，但也会引起一系列非运动症状。其典型特征包括黑质致密部多巴胺能神经元的逐渐丧失，以及含有α-突触核蛋白的细胞内蛋白质聚集体（称为路易小体）的积累。尽管帕金森病的病因是多因素的，但衰老被广泛认为是该疾病最重要的风险因素。细胞衰老作为衰老的标志之一，近年来被认定为与帕金森病相关的神经退行性变的潜在驱动因素。衰老细胞在老化的大脑中积累，表现出促炎性分泌表型，并被认为通过多种机制促进帕金森病的发病过程。这篇简短综述探讨了将细胞衰老与帕金森病联系起来的证据，讨论了这一过程中涉及的潜在分子和细胞机制，并评估了针对衰老细胞进行治疗的潜在疗效。
引言
帕金森病（PD）是一种进行性的神经系统疾病，目前全球有超过1000万人受到影响[1]。预计在未来几十年内，这一数字将大幅增加，到2050年全球病例数可能超过2500万。该疾病的主要症状是对运动功能的影响；然而，它还会引起一系列非运动症状[2]。运动缺陷主要归因于黑质致密部（SNpc）中多巴胺能（DAergic）神经元的逐渐退化和死亡，而黑质致密部是协调自主肌肉运动的关键脑区[3]。另一个核心特征是路易小体的存在，这些细胞内包涵物富含α-突触核蛋白聚集体，可能导致运动和非运动症状。后者包括认知和情绪变化、睡眠障碍以及自主神经系统的症状，如疼痛、胃肠道问题和嗅觉丧失等。这些症状会显著影响帕金森病患者的生活质量。虽然遗传和环境因素都被认为会促进帕金森病的发生，但衰老是迄今为止最重要的风险因素。因此，了解衰老如何促进帕金森病的发病机制是开发新型疾病修饰疗法的重要途径（图1）。
部分摘录
细胞衰老
与年龄相关病理过程相关的机制统称为衰老的标志[4,5]。这些机制包括一系列相互关联的生物过程，导致生理功能下降并增加多种与年龄相关疾病的风险。其中一种机制称为细胞衰老（图2）。细胞衰老被定义为细胞周期在面对各种内源性和外源性刺激时进入的一种稳定停滞状态。
将衰老与帕金森病病理联系起来的实验证据
近年来，多项研究在临床前帕金森病模型和受影响的人类帕金森病脑组织中发现了细胞衰老标志物的增加（表1）。研究表明，在暴露于各种应激源（如神经毒素（例如1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶、百草枯）的帕金森病动物模型中，以及表达人类α-突触核蛋白的模型或通过给予预先形成的纤维（PFFs）的模型中，衰老标志物上调[5]
衰老与其他帕金森病衰老标志之间的相互作用
其他几种衰老的生物学标志也在帕金森病的发展和进展中起着重要作用（图3）。这些特征不仅促进了细胞衰老的发生，还因衰老细胞的存在而加剧，形成了持续的神经退行性变的恶性循环。在帕金森病的背景下，线粒体功能障碍是一个重要的致病因素[22]。SNpc中的多巴胺能神经元对能量依赖性很高，尤其帕金森病中衰老的治疗靶向
衰老抑制剂（senolytics）被定义为选择性诱导衰老细胞死亡的物质，而衰老形态学调节剂/senostatics则通过抑制SASP或其他方式改变衰老细胞的行为而不杀死它们（图4）。多种此类化合物已被证明在帕金森病中具有疾病修饰作用，显示出其潜在的治疗潜力。这些化合物包括姜黄素、非瑟汀（fisetin）、SGK1抑制剂和黄芪苷IV（As-IV）等。据报道，这些化合物挑战与未来方向
尽管在理解衰老与帕金森病相关神经病理学中的潜在作用方面取得了很大进展，但仍存在需要解决的重大挑战。这包括解决当前在细胞类型特异性方面的知识空白。虽然体外研究提供了重要线索，但在这种孤立环境中的结果可能无法反映整个生物体内疾病背景下的衰老相关事件。需要对衰老细胞进行更全面的绘制
结论
细胞衰老越来越被认为是衰老与帕金森病中神经退行性变之间的核心机制。衰老细胞在老化的大脑中积累，分泌促炎性和破坏组织的因子，从而加速帕金森病的进展。针对衰老细胞及其分泌表型为疾病修饰提供了有希望的途径，但在将这些发现转化为临床疗法方面仍面临重大挑战。单细胞分析、生物标志物
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资金支持
这项工作得到了Hillblom基金会的资助。
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