环境压力因素与腹主动脉钙化之间的协同作用：一项观察性及综合性遗传学分析

《Environmental Pollution》：The Synergistic Association of Environmental Stressors with Abdominal Aortic Calcification: An Observational and Integrated Genetic Analysis

本研究通过分析2013-2014年中国居民营养与健康状况调查数据，利用逻辑回归和贝叶斯核机器回归评估101种环境应力因子（ESs）对严重腹主动脉钙化（SAAC）的单独及联合效应。发现血硒、尿钡和尿苯基甘氨酸酸与SAAC显著相关（OR值分别为1.343、1.444、1.794），且存在协同效应。结合网络毒理学和孟德尔随机化分析，筛选出13个关键基因，揭示环境应力因子通过炎症、氧化应激及内皮功能障碍等机制影响血管钙化。该研究为环境相关心血管疾病的风险分层和精准干预提供了依据。

　　

王英朗|肖瑶|邰宇航|王旭|王月龙|唐书培|周登路

中国重庆400037，陆军医科大学第二附属医院心血管研究所心脏病科

摘要

腹主动脉钙化（AAC）是心血管疾病（CVD）的一个强有力的独立预测因素。虽然个别环境压力因素（ESs）已被证实与心血管风险相关，但它们对AAC的集体影响及其涉及的机制途径尚未得到充分研究。本研究旨在探讨ESs对AAC风险的联合影响，并探索潜在的生物学介质。分析了2013-2014年全国健康与营养调查的数据。采用逻辑回归和贝叶斯核机器回归（BKMR）来评估个别和多种ESs与严重AAC（SAAC，AAC评分≥5）之间的关联。使用限制立方样条函数来描述剂量-反应关系。为了研究潜在的因果关系和途径，应用了一个综合遗传框架，结合网络毒理学和基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）来优先确定将ESs与AAC联系起来的分子靶点。在纳入观察性分析的608名参与者中，有48人被诊断为SAAC。在101种ESs中，血液硒（Se；OR：1.343，95% CI：1.034-1.739）、尿液钡（Ba；OR：1.444，95% CI：1.056–1.979）和尿液苯基乙醛酸（PGA；OR：1.794，95% CI：1.153–2.819）与SAAC呈正相关。BKMR分析表明Se–Ba–PGA混合物对AAC风险具有协同作用。进一步分析发现了39个与ESs相关的AAC基因，其中13个在交互网络中作为核心节点，代表了潜在的机制驱动因素。这些发现提供了特定ESs与AAC风险之间存在协同作用和潜在因果关系的证据。这种综合方法有助于深入理解基因-环境相互作用在CVD发病机制中的作用。

引言

腹主动脉钙化（AAC）是指腹主动脉壁内的病理性钙沉积，是血管钙化的常见表现形式，也是晚期动脉粥样硬化的可靠标志（Chao等人，2019；Pan等人，2022）。越来越多的证据表明，AAC是一个活跃的、受调控的过程（Kramann等人，2016；Shroff等人，2013），并且与心血管疾病（CVD）的风险增加独立相关，包括冠状动脉疾病、中风和全因死亡率（Bartstra等人，2021；Criqui等人，2014；Forbang等人，2016；Gebre等人，2021；Hendriks等人，2018；Hoffmann等人，2016；Wilson等人，2001）。鉴于其已建立的预后价值以及使用Kauppila评分进行可靠量化的可行性（Kauppila等人，1997；Lewis等人，2016），识别出传统风险因素之外的新型可修饰风险因素有助于改善CVD的风险分层和预防。

快速的工业化和农业扩张导致人们广泛暴露于环境压力因素（ESs），如重金属、芳香胺和挥发性有机化合物（VOCs），这些已成为重大的全球健康问题（Chowdhury等人，2018；Feng等人，2024；Pan等人，2024；Wang等人，2023；Zhang等人，2024）。先前的研究已将ES暴露与CVD风险增加联系起来（Chowdhury等人，2018；Howarth和Eiser，2023；Liu等人，2018），可能通过炎症和氧化应激（Pan等人，2024；Rehman等人，2018）以及内皮功能障碍（McGraw等人，2021；Ogbodo等人，2022）等机制。然而，ESs与AAC之间的关联仍不明确，大多数现有研究仅关注个别暴露。考虑到人类在实际环境中通常会暴露于多种混合物中，探索多种ESs对AAC的联合影响可能有助于发现额外的可修饰风险因素。

因此，本研究旨在评估多种ESs对AAC的联合影响，并探讨潜在的因果关联和潜在机制。利用全国健康与营养调查（NHANES）的数据，我们应用贝叶斯核机器回归（BKMR）来评估ESs的联合效应，随后采用结合网络毒理学和基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）的综合方法来研究潜在的因果关系和机制途径。

方法

本研究使用的观察性分析数据集可从NHANES官方网站获取（https://wwwn.cdc.gov/nchs/nhanes/continuousnhanes/default.aspx?BeginYear=2013）。

环境压力因素的测量

本研究纳入了2013-2014年NHANES周期内所有可获得的ESs。这些ESs包括重金属、芳香胺（杂环和非杂环）、VOCs、高氯酸盐、硝酸盐和硫氰酸盐。样本收集、浓度检测和质量控制的详细信息可在网站上找到（https://wwwn.cdc.gov/nchs/nhanes/continuousnhanes/labmethods.aspx?BeginYear=2013）。检测限（LOD）和参与者的百分位数

基线特征

共有608名参与者纳入观察性分析，平均年龄为56.1岁（图1）。48人被诊断为SAAC，患病率为7.89%。按是否存在SAAC分层的研究人群的基线特征总结在表1中。与没有SAAC的参与者相比，SAAC组的年龄显著更大，当前吸烟、高血压和糖尿病的患病率更高。

讨论

本研究观察到血液硒、尿液钡和尿液苯基乙醛酸与AAC风险呈正相关，证据表明在共同暴露下存在协同效应。进一步结合网络毒理学和SMR的综合性分析支持Se-Ba-PGA混合物与AAC之间的潜在因果关联，并确定了可能介导这些关联的13个基因。

结论

本研究提供了证据，支持硒、钡和苯基乙醛酸共同暴露与AAC之间存在协同关联和潜在的因果关系。这些发现有助于深入理解基因-环境相互作用在环境相关血管钙化发病机制中的作用。总之，这项工作为制定针对环境相关心血管风险的预防和干预策略提供了科学依据。

作者贡献声明

唐书培：撰写——审稿与编辑、验证、方法学、资金获取、概念构思。周登路：撰写——审稿与编辑、监督、资源管理、项目实施、调查、概念构思。王英朗：撰写——初稿、正式分析、数据管理。王旭：可视化、数据管理。王月龙：验证、方法学、概念构思。肖瑶：撰写——初稿、软件使用、数据管理。邰宇航：撰写——初稿

伦理批准和参与同意

国家卫生统计中心的伦理审查委员会批准了NHANES研究方案，所有参与者在参与前均提供了书面知情同意。本研究的方案和伦理批准已获得中国重庆陆军医科大学新桥医院的伦理审查委员会的批准。

出版同意

不适用。

数据和材料的可用性

本研究使用的数据集可从NHANES官方网站获取（https://wwwn.cdc.gov/nchs/nhanes/continuousnhanes/default.aspx?BeginYear=2013）。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

资助

本研究得到了中国自然科学基金（编号：82400812）和日喀则市自然科学基金（编号：RKZ2024ZR-002）的财政支持。

利益冲突声明

? 作者声明没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢NHANES数据库的参与者及所有参与研究的人员。