《ESMO Open》：Pooled safety analysis of zanubrutinib monotherapy in Asian patients with B-cell malignancies
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本研究针对亚洲B细胞恶性肿瘤患者，汇总分析了八项临床试验中泽布替尼（zanubrutinib）的安全性数据。通过比较泽布替尼与伊布替尼（ibrutinib），旨在评估新一代BTK抑制剂在亚洲人群中的长期耐受性。结果显示，泽布替尼在亚洲患者中普遍耐受性良好，特定不良事件（AESIs）的暴露校正发生率（EAIRs）较低，为亚洲患者提供了更优的长期治疗选择。
在对抗B细胞恶性肿瘤的武器库中，靶向药物是一类革命性的存在。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体信号通路中的关键分子，驱动着癌细胞的生长与存活。第一代BTK抑制剂伊布替尼(ibrutinib)的出现，显著改善了患者的预后，但同时也带来了一个不容忽视的挑战：其脱靶效应（off-target effects）可能导致心房颤动、出血和肺炎等严重不良事件，影响了患者的长期用药耐受性。据统计，在长期使用伊布替尼的患者中，有11%-24%的人因不良事件而不得不停药。这就像一把双刃剑，疗效与毒性并存，促使科学家们探索更精准、更安全的下一代疗法。正是在这样的背景下，新一代BTK抑制剂泽布替尼(zanubrutinib)应运而生。它被设计为具有更高的靶点选择性，旨在最大化BTK的占有率，同时最小化脱靶效应，从而在保持疗效的同时，提供更优的耐受性。虽然泽布替尼已在全球多项研究中显示出潜力，但其在亚洲这一庞大且具有独特遗传背景的患者群体中的长期安全性数据仍有待明确。为此，一组由J. Zhu、J. Li、C.S. Tam、L. Wang、J. Xu、J. Zhang、P. Khanna和L. Qiu等研究人员组成的团队，开展了一项深入的分析，旨在评估泽布替尼在亚洲B细胞恶性肿瘤患者中的安全图谱。这项研究的结果，对于指导亚洲患者的临床实践具有重要意义。本研究已发表在《ESMO Open》期刊上。
为了回答上述问题，研究人员采用了一项事后汇总分析的方法。他们汇集了来自八项临床试验（包括头对头比较泽布替尼与伊布替尼的ALPINE研究）中406名亚洲患者的数据。研究主要评估了治疗期间出现的不良事件(TEAEs)的发生率和严重程度，并计算了特别关注不良事件(AESIs)的总体暴露校正发生率(EAIRs)和随时间变化的EAIRs，以比较泽布替尼与伊布替尼在亚洲人群中的安全性差异。
结果
Patients（患者）
该汇总分析纳入了406名亚洲患者，中位年龄为61.0岁，63.8%为男性，47.3%的患者诊断为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。在基线时，24.9%的患者有高血压病史，15.0%有心脏疾病史。在比较分析中，ALPINE研究内的45名接受泽布替尼和43名接受伊布替尼的亚洲患者基线特征大致相似。
Treatment exposure and study status（治疗暴露和研究状态）
在亚洲汇总人群中，泽布替尼的中位治疗持续时间为25.0个月，38.7%的患者接受治疗时间≥36个月。在头对头研究中，泽布替尼和伊布替尼的中位治疗持续时间分别为25.5个月和23.7个月。截至数据截止时，45.6%的患者仍在接受泽布替尼治疗，在ALPINE研究中，泽布替尼组有84.4%的患者仍在治疗，而伊布替尼组为58.1%。
Total pooled zanubrutinib population: tolerability and common TEAEs（泽布替尼汇总人群的总体耐受性和常见TEAEs）
在汇总的亚洲患者中，98.0%报告了至少一种TEAE，66.0%报告了≥3级TEAE。最常见的非血液学TEAE是上呼吸道感染(38.2%)、肺炎(26.4%)、皮疹(21.2%)和腹泻(16.5%)。最常见的≥3级非血液学TEAE是肺炎(16.0%)和上呼吸道感染(6.9%)。43.8%的患者发生了严重的TEAEs。TEAE导致治疗中止和死亡的比例分别为10.6%和4.9%，最主要的原因是感染。在头对头比较中，泽布替尼组的治疗中止率低于伊布替尼组(6.7% vs 14%)。
Total pooled zanubrutinib population: EAIRs of AESIs（泽布替尼汇总人群中AESIs的EAIRs）
在亚洲患者汇总分析中，心房颤动/扑动和高血压的暴露校正发生率(EAIR)分别为每100人月(PM)0.02人和0.56人。非心血管AESI的EAIR均<5人/100 PM，其中感染的EAIR最高(7.42人/100 PM)。
Zanubrutinib versus ibrutinib in a head-to-head study: EAIRs of AESIs（头对头研究中泽布替尼与伊布替尼的AESIs EAIRs对比）
在校正暴露时间后，大多数AESIs在伊布替尼组比泽布替尼组更常见。几乎所有AESIs的EAIR在泽布替尼组都数值上低于伊布替尼组。心房颤动/扑动在泽布替尼组的EAIR为0人/100 PM，而在伊布替尼组为0.21人/100 PM。高血压的EAIR在泽布替尼组也较低(0.6 vs 0.71人/100 PM)。
EAIRs of AESIs over time（随时间变化的AESIs EAIRs）
在汇总的泽布替尼治疗人群中，AESIs的EAIRs随时间推移保持相对稳定或有所下降。在比较分析中，长达36个月内，泽布替尼的AESIs EAIRs与伊布替尼相似或更低。
结论与讨论
本研究通过对泽布替尼临床试验数据的汇总分析，揭示了其在亚洲B细胞恶性肿瘤患者中的安全性特征。总体而言，泽布替尼在亚洲患者中耐受性良好，与既往全球研究人群的安全性特征一致。TEAEs大多为轻度至中度。导致治疗中止(10.6%)和死亡(4.9%)的TEAEs发生率与总汇总人群(分别为14%和7%)相似，且感染是最常见的原因。特别值得注意的是，泽布替尼因其更高的靶点选择性，在心血管安全性方面显示出优势。在头对头比较中，泽布替尼的大多数AESIs的EAIR数值上低于伊布替尼，包括心房颤动/扑动(泽布替尼0人/100 PM vs 伊布替尼0.21人/100 PM)和高血压。AESIs的EAIRs随时间推移保持稳定或下降，这表明长期使用泽布替尼并未带来新的或累积的特定毒性风险。
本研究的结论具有重要的临床意义。首先，它直接回答了关于新一代BTK抑制剂在亚洲人群中长期安全性的关键问题，填补了相关数据空白。结果表明，泽布替尼为亚洲B细胞恶性肿瘤患者提供了一个耐受性良好、适合长期使用的治疗选择。其次，与第一代BTK抑制剂伊布替尼的直接比较，进一步验证了泽布替因设计优化（选择性更高）所带来的潜在安全性获益，尤其是在心血管不良事件（如房颤）方面风险更低。这为临床医生在面对需要长期治疗的患者，尤其是有心血管疾病风险因素的亚洲患者时，提供了有力的循证医学依据。这项发表在《ESMO Open》上的研究，不仅巩固了泽布替尼在亚洲人群中的安全性证据，也为其在全球范围内，特别是亚洲地区的广泛应用提供了支持，标志着B细胞恶性肿瘤靶向治疗在追求疗效与安全性平衡的道路上迈出了坚实的一步。当然，研究也存在一些局限性，例如样本来源多样、亚组样本量有限等，未来需要更大规模的、预设亚洲亚组分析的临床试验以及真实世界研究来进一步验证和补充这些发现。
