一种基于可解释机器学习的评分函数，该函数使用可解释的特征和模型解释方法来预测结合亲和力

可解释的机器学习评分函数XBTScore通过整合72个人工可解释特征和SHAP解释方法，在CASF-2016数据集上实现0.804的Pearson相关系数，显著提升蛋白质-配体结合亲和力预测的可解释性与预测性能。

　　

陈行倩|宋双宝|季俊凯|宋双宇|周欣|张浩

江苏工业大学计算机工程学院，常州，213001，中国

摘要

尽管基于机器学习（ML）的评分函数（SFs）在基于结构的药物发现中取得了巨大成功，但大多数这类函数作为“黑箱”运行，缺乏可解释性。由于可解释的基于ML的SFs能够建立用户信任并揭示潜在的结构-活性关系，因此越来越需要开发带有解释性的基于ML的SFs。在这项研究中，我们提出了一种基于梯度提升决策树（GBDT）的SF，称为XBTScore，用于预测蛋白质-配体结合亲和力。为了提高这种基于ML的SF的可解释性，我们关注了两个主要方面。首先，我们使用了72个人类可解释的特征作为输入特征，旨在捕捉蛋白质-配体相互作用中的焓效应和熵效应。其次，我们使用SHAP为整合的GBDT模型提供解释。实验结果表明，与现有的SFs相比，所提出的SF具有竞争性的评分能力。在CASF-2016基准数据集上，XBTScore的皮尔逊相关系数为0.804。此外，我们还分析了模型的预测性能及其全局和局部解释。结果表明，在开发基于ML的SFs时，应同时考虑预测准确性和可解释性。XBTScore是一种新型的基于ML的SF，能够实现高准确度的蛋白质-配体结合亲和力预测。

引言

蛋白质通常与其他配体结合，在生物体内执行基本的生物功能。如何确定蛋白质-配体复合物的结合亲和力是现代基于结构的药物发现中的核心问题（Dhakal, McKay, Tanner, Cheng, 2022; Graber, Stockinger, Meyer, Mishra, Horn, Buller, 2025）。虽然可以使用实验方法来测量结合亲和力，但这些方法耗时且不适合高通量任务（Kairys, Baranauskiene, Kazlauskiene, Matulis, & Kazlauskas, 2019）。作为一类计算方法，评分函数（SFs）已被开发出来用于评估蛋白质-配体相互作用。SFs是为一个或多个应用开发的（Harren, Gutermuth, Grebner, Hessler, Rarey, 2024; Song, Tang, Song, Qu, Chen, 2024），包括结合亲和力预测、候选配体排名、构象预测和虚拟筛选。因此，使用四个标准来评估SFs的性能：评分能力、排名能力、对接能力和筛选能力（Su et al., 2019）。尽管经过数十年的不懈努力，在基于结构的药物发现中开发可靠的SFs仍然具有挑战性（Jin, Wu, Chen, Pan, Wang, Xie, Quan, Lyu, 2023; Volkov, Turk, Drizard, Martin, Hoffmann, Gaston-Mathé, Rognan, 2022; Zhu, Zheng, Qi, Gong, Li, Mazur, Cong, Gao, 2024）。

文献中已经开发了许多SFs（Dhakal et al., 2022）。它们可以分为两大类：经典SFs和基于ML的SFs（Shen et al., 2021）。前者使用加性功能形式来表示结合亲和力与特征项之间的关系。根据其工作原理，经典SFs可以进一步分为三类：基于力场的SFs、经验性的SFs和基于知识的SFs（Liu & Wang, 2015）。然而，在经典SFs中使用加性功能形式的有效性是有争议的（Ain, Aleksandrova, Roessler, Ballester, 2015; Shen, Ding, Wang, Cao, Ding, Hou, 2020）。一种有前景的替代方法是使用非线性ML模型作为功能形式。最近已经证明了基于ML的SFs的成功（Harren, Gutermuth, Grebner, Hessler, Rarey, 2024; Shen, Ding, Wang, Cao, Ding, Hou, 2020），并且利用ML技术提高SFs的性能仍然是一个活跃的研究课题（Chen, Song, Song, Song, Ji, 2025; Tran-Nguyen, Junaid, Simeon, Ballester, 2023; Yang, Zhong, Lv, Dong, Chen, Chen, 2024）。

基于ML的SF的性能高度依赖于三个关键因素（Boyles, Deane, Morris, 2020; Shen, Zhang, Hsieh, Deng, Wang, Xu, Wu, Li, Kang, Hou, et al., 2023）：使用的蛋白质-配体复合物结构数据集、特征表示以及所采用的ML模型。构建适当的训练和测试数据集对于开发基于ML的SF是有益的。已经提出了许多具有不同目的的手动策划的数据集用于开发SFs（Dhakal et al., 2022）。例如，PDBbind是用于对接和评分任务的最广泛使用的数据集（Liu et al., 2017）。DUD是一个专门用于虚拟筛选中开发SFs的数据集（Huang, Shoichet, & Irwin, 2006）。CASF-2016旨在评估SFs在各种任务中的性能，包括对接、筛选、排名和评分（Su et al., 2019）。另一方面，使用有效的特征表示输入到基于ML的SFs中也非常重要。常用的特征表示方法包括经典SF术语（Lu, Hou, Wang, & Zhang, 2019）、原子类型相互作用计数（Ballester & Mitchell, 2010）、物理化学特征（Jiménez, Skalic, Martinez-Rosell, & De Fabritiis, 2018）和指纹（Kumar & Kim, 2021）。此外，针对基于深度学习的SFs，还有专门的特征表示方法，包括体素化表示（Stepniewska-Dziubinska, Zielenkiewicz, & Siedlecki, 2018）和图表示（Yang et al., 2024）。一般来说，适当的特征表示应包含足够的 информация来表征蛋白质-配体相互作用。每种特征表示方法都有其优缺点。

尽管ML技术已广泛应用于许多实际问题并取得了巨大成功（Jumper, Evans, Pritzel, Green, Figurnov, Ronneberger, Tunyasuvunakool, Bates, ?ídek, Potapenko, et al., 2021; Yu, Zeng, Liu, Wang, Liu, 2025），但研究人员在对这些技术在敏感领域的应用仍持谨慎态度（Ali, Abuhmed, El-Sappagh, Muhammad, Alonso-Moral, Confalonieri, Guidotti, Del Ser, Díaz-Rodríguez, Herrera, 2023; Sun, Akman, Schuller, 2025; Yu, Lei, Song, Liu, Wang, 2020）。大多数ML模型能够做出准确的预测，但这些模型的内部工作机制难以理解。可解释的人工智能研究旨在为这些“黑箱”ML模型提供解释。已经提出了许多解释方法（Burkart & Huber, 2021），它们可以分为模型特定方法和模型不可知方法（Ding, Abdel-Basset, Hawash, & Ali, 2022）。模型特定解释方法只能应用于特定类别的ML模型，因为它们依赖于这些模型的内部工作机制。相比之下，模型不可知方法可以用来解释各种ML模型，因为它们主要依赖于模型的输入和输出。解释方法也可以大致分为局部解释方法和全局解释方法（Jurgita & Kaba?inskas, 2024）。前者专注于解释一些有趣的个别实例，而后者则致力于解释ML模型的整体行为。近年来，解释方法SHAP在某种程度上已成为行业标准（Lundberg, Erion, Chen, DeGrave, Prutkin, Nair, Katz, Himmelfarb, Bansal, Lee, 2020; Lundberg, Lee, 2017）。它是模型不可知的，并且可以提供局部和全局解释。

由于ML技术的强大能力，几乎所有类型的ML模型都被用于开发SFs。所采用的经典ML模型包括随机森林（RF）（Li, Leung, Wong, & Ballester, 2016）、支持向量机（Xu & Meroueh, 2016）和GBDT（Lu et al., 2019）。此外，基于深度神经网络的SFs也取得了显著的成功（Jiménez, Skalic, Martinez-Rosell, De Fabritiis, 2018; Stepniewska-Dziubinska, Zielenkiewicz, Siedlecki, 2018; Yang, Zhong, Lv, Dong, Chen, Chen, 2024）。然而，只有少数基于ML的SFs能够提供解释（Chen, Song, Song, Song, Ji, 2025; Meli, Anighoro, Bodkin, Morris, Biggin, 2021; Scantlebury, Vost, Carbery, Hadfield, Turnbull, Brown, Chenthamarakshan, Das, Grosjean, Von Delft, et al., 2023）。大多数基于ML的SFs被认为不可解释，主要有两个原因。首先，特征表示不具备人类可解释性。在某些情况下，输入特征的数量非常多。其次，所采用的ML模型天然作为“黑箱”运行，这些集成ML模型不提供额外的解释。实际上，对于基于ML的SFs的解释可以帮助用户理解潜在的结构-活性关系（Harren, Matter, Hessler, Rarey, & Grebner, 2022）。这种更深入的理解可以促进先导优化过程。

正如先前的研究（Harren, Gutermuth, Grebner, Hessler, Rarey, 2024; Shen, Ding, Wang, Cao, Ding, Hou, 2020）所建议的，新提出的基于ML的SF应附带解释。这激励我们开发一种可解释的基于ML的SF。在这项研究中，我们提出了一种基于GBDT的SF，称为XBTScore，用于预测蛋白质-配体结合亲和力。为了使这种基于ML的SF具有可解释性，我们使用了72个人类可解释的特征作为输入特征。此外，我们使用SHAP为这种SF提供解释。这项研究的贡献有三个方面。首先，提出了一种有效的基于GBDT的SF用于蛋白质-配体结合亲和力预测，实验证明了其优越性。其次，特征表示被认为是可解释的。使用了72个人类可解释的特征来捕捉焓效应和熵效应。第三，为所提出的SF提供了局部和全局解释，以便进行更深入的分析。

本文的其余部分组织如下。第2节介绍了本研究的初步内容。第3节详细介绍了所提出的方法。第4节介绍了用于评估所提出方法的实验研究。第5节进行了讨论。最后，第6节提出了本研究的结论。

章节摘录

初步介绍

本节介绍了本研究的初步内容。

方法

本节详细介绍了所提出的方法。本研究的目的是构建一个可解释的SF，我们在两个方面进行了努力。首先，我们使用人类可解释的特征作为基于ML的SF的输入。其次，尽管我们没有使用可解释的ML模型作为所提出的基于ML的SF的核心组件，但我们使用了一个强大的GBDT模型，并使用SHAP来解释这个模型。

实验研究

本节介绍了进行的实验研究和分析，以评估所提出方法的性能。

结合两种类型特征的必要性

为了证明结合RF-Score特征和VSA基础特征的必要性，我们进行了以下对照实验。构建了一系列基于CatBoost的基于ML的SFs，它们都具有相同的参数设置。然后在这些数据集上对它们进行了训练和测试。这些SFs之间的区别在于它们的输入特征。表4展示了这些SFs（分别标记为SF01, SF02,..., SF06）在CASF-2016上的评分能力。

结论

最近的研究表明，为基于ML的SF提供解释是必要的。在这项研究中，我们提出了一种名为XBTScore的基于ML的SF，用于预测蛋白质-配体结合亲和力。作为构建这种SF的ML模型，我们使用了强大的GBDT模型。为了使所提出的SF具有可解释性，我们使用了72个人类可解释的特征作为输入特征。选择这些特征是因为焓贡献和熵贡献应该同时被考虑

致谢

本工作得到了中国国家自然科学基金（项目编号62203069; 62476177）和江苏省自然科学基金（项目编号BK20220619）的支持。

CRediT作者声明

陈行倩：概念化、方法论、软件、写作 - 原始草案、数据管理、资源。宋双宝：概念化、方法论、软件、写作 - 审稿与编辑、项目管理、资金获取。季俊凯：方法论、写作 - 审稿与编辑、监督、资金获取。宋双宇：验证、形式分析、写作 - 审稿与编辑、可视化。周欣：形式分析、写作 - 审稿与编辑。张浩：形式分析，

利益冲突声明

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