综述：细菌胞外囊泡作为治疗炎症性肠病的下一代后生物制剂

《Food Bioscience》：Bacterial extracellular vesicles as next-generation postbiotic for inflammatory bowel disease

炎症性肠病（IBD）传统治疗存在副作用，细菌来源外泌体（bEVs）作为新型后益生菌，通过调节肠道屏障、免疫应答和微生物群结构发挥作用，但其机制尚未完全阐明，本文系统综述其发现历史、生物发生机制、组成及干预途径。

　　

余子阳|何颖|张万宇|谢俊华

南昌大学食品科学与技术学院，中国南昌，330031

摘要

炎症性肠病（IBD）是一种免疫介导的疾病，其特征是肠道的慢性、反复发作的炎症，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。其高发病率和难治性对全球健康构成了重大挑战。然而，目前的传统临床治疗方法存在显著缺陷，常常伴随着各种严重的副作用。近年来，细菌来源的细胞外囊泡（bEVs）作为下一代益生菌出现，由于其天然的纳米结构、稳定的生物活性和多靶点调节能力，显示出治疗IBD的潜力。bEVs作为关键的细胞间信使，介导肠道微生物与宿主细胞之间的通信。它们将生物活性成分传递给目标细胞，并参与调节三个关键生物过程：肠道上皮稳态、黏膜免疫反应和微生物群落结构。通过这些调节作用，bEVs对肠道屏障功能产生深远影响。尽管如此，bEVs在IBD中的综合调节功能尚未得到充分阐明。因此，我们系统地研究了其发现历史、生物生成机制、一般组成和特定生物活性成分，以及三种主要的IBD干预途径，包括平衡肠道微生物群、改善肠道屏障功能和调节肠道局部和全身免疫反应。这旨在为bEVs作为新一代益生菌在精准IBD治疗中的临床应用提供理论基础。

引言

炎症性肠病（IBD）是一组以慢性 and 反复发作的肠道炎症为特征的消化系统疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）（Baumgart & Carding, 2007）。UC 主要影响结肠和直肠的黏膜，而 CD 可以影响胃肠道的任何部分，最常见的是末端回肠（Le Berre et al., 2023; Roda et al., 2020）。尽管IBD的确切病因和发病机制尚未完全明了，但普遍认为其发展与遗传易感性、环境暴露、肠道微生物群失调和免疫失调之间的复杂相互作用密切相关（Dipasquale & Romano, 2022; Ni et al., 2017）。近年来，系统评价显示IBD的发病率在全球范围内持续上升，欧洲和美国国家的发病率最高，亚洲、非洲和南美洲的新兴工业化国家也呈现出快速增长的趋势（Aniwan et al., 2022; Park & Cheon, 2021）。这一趋势给全球的医疗系统带来了巨大负担（The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2023）。目前常用的IBD临床治疗药物包括糖皮质激素、5-氨基水杨酸盐、免疫抑制剂和生物制剂。然而，这些治疗方法经常伴随恶心、呕吐、感染风险增加和长期安全风险等不良反应（Rashid et al., 2024），这些都影响了它们的长期疗效。因此，开发具有更高安全性、更大稳定性和更适合长期使用的新型干预策略已成为IBD研究领域的核心方向。

最近，由于益生菌具有调节肠道微生物群、增强肠道屏障功能和调节免疫反应的潜力，它们被视为IBD的重要辅助治疗策略（Su et al., 2025）。然而，作为活微生物制剂，益生菌在治疗效果上存在个体差异，并且可能在免疫功能低下的个体中引发感染或加剧炎症反应（Doron & Snydman, 2015）。此外，某些菌株还可能引起胀气、腹泻和其他胃肠道不良反应（Singh et al., 2013）。现有研究表明，一名患有严重溃疡性结肠炎的患者在服用Lactobacillus rhamnosus GG（LGG）后出现了菌血症，这表明益生菌的应用仍存在潜在的安全风险（Meini et al., 2015）。因此，探索具有类似益生菌功能但更安全、更稳定和更可控的新替代策略具有重要意义。

作为新兴的微生态干预策略，益生菌因其不含活细菌而具有更高的安全性和稳定性，因此受到广泛关注。国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）将益生菌定义为对宿主具有健康益处的非活性微生物制剂及其成分（Salminen et al., 2021）。大量研究表明，益生菌在调节免疫反应、抑制炎症、维持肠道稳态等方面具有显著效果，并在酒精性肝病、传染病、腹泻、结肠炎和过敏性疾病等多种疾病中显示出良好的干预潜力（Barros et al., 2020; Vinderola et al., 2022）。在炎症性疾病的研究中，多种益生菌成分（如灭活益生菌、短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代谢物和细胞外囊泡）已被证明具有抗炎和免疫调节作用（Guo et al., 2025; Lopez et al., 2008; Martyniak et al., 2021; Prajapati et al., 2025）。然而，在众多类型的益生菌中，细菌来源的细胞外囊泡（bEVs）被认为是一种非常有前景的新一代益生菌。与灭活或热杀死的细菌相比，bEVs保持稳定的结构完整性和生物活性载荷，没有细菌移位或感染相关的安全风险，使其更适合免疫功能低下的患者。与粗制的细菌代谢物或无细胞上清液相比，bEVs具有天然的脂质膜结构。这种结构保护了封装的蛋白质、核酸和小分子免受胃肠道的降解，从而提高了生物活性载荷的稳定性、生物利用度和细胞摄取效率。此外，bEVs继承了其亲本菌株的组织靶向和免疫调节特性，同时表现出更高的均匀性、更易于标准化和更大的临床应用安全性。这些独特特性共同使得bEVs成为干预肠道炎症性疾病的先进和理想的新一代益生菌（Gill et al., 2019; González-Lozano et al., 2022）。bEVs是大小在20到400纳米之间的球形颗粒，内部充满细菌来源的成分（Toyofuku, 2019）。近年来，研究表明，如Clostridium butyricum（C. butyricum）、Lactobacillus johnsonii（LJ）和Akkermansia muciniphila（AKK）等bEVs可以通过调节免疫反应、修复肠道上皮屏障和重塑肠道微生物群结构来预防和治疗IBD（Chen et al., 2026; Li et al., 2024; Ma et al., 2022; X. Wang et al., 2023）。然而，对bEVs作用机制的系统理解仍然不足，其转化应用仍面临许多挑战。因此，本综述重点关注bEVs的三个核心功能维度：肠道屏障修复、免疫调节和肠道微生态重塑。我们系统总结了bEVs在IBD治疗中的潜在机制，并进一步讨论了它们作为新一代益生菌的应用优势和转化挑战。这项工作旨在为IBD的精准干预策略的发展提供理论基础和研究方向。

节选内容

细胞外囊泡的历史

细胞外囊泡（EVs）在生物体中具有进化保守性，是生物体与外部环境相互作用的重要载体（Gill et al., 2019）。Chargaff和West首次报告了人类血浆中的促凝颗粒（Chargaff & West, 1946），Wolf后来通过电子显微镜观察到这些结构，并将其称为血小板尘埃。这些结构随后被确认为膜来源的微粒，推测起源于血浆膜出芽（

bEVs的主要生物活性成分

尽管bEVs具有异质性，其载荷也有很大差异，但它们总是携带重要的生物活性分子，如蛋白质、核酸和脂质。这些分子在免疫调节、屏障修复和维持微生态平衡中起着关键作用。因此，bEVs在治疗IBD方面的潜力越来越受到关注（图3）。

bEVs在治疗IBD中的潜在机制

bEVs作为肠道微生物之间以及肠道微生物与宿主之间通信和物质转移的有效载体。它们参与维持肠道微生物平衡、肠道屏障和肠道免疫平衡。最初的bEVs研究集中在病原体毒力因子的传递上，关于益生菌bEVs的肠道保护作用的研究较少。随着研究的进展，许多出版物记录了共生菌释放的bEVs的益处

可行性

bEVs作为一种极具潜力的无细胞治疗方式，其转化潜力基于强大的临床前疗效、成熟的生物制造技术和天然的安全性。广泛的临床前研究一致验证了它们的治疗价值：来自Lactobacillus属的革兰氏阳性益生菌衍生的bEVs在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中有效缓解了疾病严重程度

CRediT作者贡献声明

余子阳：撰写 – 原稿撰写、可视化、概念化。张万宇：撰写 – 审稿与编辑。何颖：撰写 – 审稿与编辑、可视化。谢俊华：撰写 – 审稿与编辑、监督、资金获取、概念化

未引用的参考文献

E et al., 2020; Gill et al., 2018; Hepatology, 2023; M et al., 2019a; M et al., 2019b; Wan et al., 2024; Wang et al., 2024; Chen et al., 2024; Yamasaki-Yashiki et al., 2024.

利益声明

作者声明没有竞争利益

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢江西省自然科学基金（20252BAC240711）和南昌大学的食品科学与资源国家重点实验室（SKLF-ZZB-202543）的财政支持。插图使用BioRender生成。