《Food and Chemical Toxicology》：Exploring the Link Between PFASs Exposure and Gestational Diabetes Risk Within the TRAEC Framework
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PFASs-GDM关联的系统评估与机制验证；通过TRAEC框架整合36项研究，揭示PFOA、PFOS、PFNA显著增加GDM风险，小鼠实验证实PFNA影响血糖代谢和胰岛素敏感性。
马金钊|牛瑞|王玉鹏|穆姆塔兹·汗·沙汉|郭梦楠|王安茹|杜桂珍
中国南京医科大学公共卫生学院，教育部现代毒理学重点实验室，南京211166
摘要
全氟和多氟烷基物质（PFASs）是一类在环境中具有持久性的工业物质，可能在怀孕期间对健康产生影响。然而，关于PFASs暴露与妊娠糖尿病（GDM）之间关联的证据仍不明确。本研究采用环境化学物质毒理学风险评估（TRAEC）策略系统地评估了PFASs与GDM之间的关联。通过PubMed和Web of Science进行了系统文献检索，以识别流行病学研究、动物模型和基于细胞的实验。为了验证这些证据，我们对妊娠期暴露于典型PFASs的小鼠进行了实验。TRAEC策略评估了证据来源的可靠性、相关性和风险强度。该评估整合了36项关于九种PFASs亚型与GDM风险的研究结果。我们的小鼠实验表明，产前接触全氟壬酸（PFNA）会升高基线血糖水平，损害葡萄糖耐受性，并降低胰岛素敏感性，这证实了流行病学观察结果。TRAEC评估显示PFASs暴露与GDM风险之间存在显著相关性，且在不同研究设计中都得到了中等强度的证据支持。全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）和PFNA的关联最为强烈。通过标准化框架整合流行病学、动物学和机制学证据，本研究有力地证实了PFASs暴露会增加GDM风险，强调了需要采取公共卫生干预措施来保护母婴的代谢健康。
引言
全氟和多氟烷基物质（PFASs）是一大类工业生产的有机分子，由于其独特的疏水、疏油和防污特性，被广泛应用于消防、制药和各种工业生产中（Chambial等人，2025；郭等人，2020；Yi等人，2023）。然而，PFASs的极端环境持久性、生物累积倾向和跨界迁移能力使其成为全球生态系统中普遍存在的污染物（Yi等人，2023）。吸入、饮食摄入和饮用水消费是人类接触PFASs的主要途径，其中后两者是主要途径（Zhang等人，2023）。近年来，快速工业化和日益严重的环境污染加剧了对PFASs作为新兴持久性有机污染物（POPs）的担忧。越来越多的证据表明，PFASs暴露与多种不良健康结果有关，包括代谢紊乱（Gaillard等人，2024）、生殖毒性（Knox等人，2024）和免疫抑制（Tursi等人，2024）。怀孕期间是人体对环境污染物高度敏感的关键时期，越来越多的数据表明，怀孕期间接触PFASs与不良妊娠结局的发生率增加有关（Du等人，2021；Huang等人，2019；Varshavsky等人，2021）。
妊娠糖尿病（GDM）是一种与PFASs暴露可能相关的妊娠相关疾病，指的是在怀孕期间发生或首次被诊断出的糖尿病，通常通过口服葡萄糖耐量测试（OGTT）确定。全球约有14.0%的妊娠受到GDM的影响，中国的发病率甚至更高，达到14.8%，并且每年都在稳步上升（Dai等人，2025；Gao等人，2019；Zang等人，2023）。尽管大多数GDM患者的血糖参数在产后会恢复正常范围，但该疾病对母婴健康具有短期和长期风险。GDM的存在增加了妊娠期间并发症的风险，如先兆子痫和妊娠高血压（Godfrey等人，2017；White等人，2023；White和Poston，2023），并且显著增加了日后患2型糖尿病的风险（Vounzoulaki等人，2020）。这些新生儿还面临分娩困难、早产、出生体重过大和新生儿低血糖的风险（Murray和Reynolds，2020；Zhang和Ning，2011）。此外，这些儿童在成年后往往表现出更高的肥胖率、胰岛素抵抗、收缩压升高和其他心血管疾病（Zhang和Ning，2011）。GDM的发生是多因素的，涉及遗传易感性、生理状态（高龄产妇和肥胖）、不良生活方式、不良妊娠史以及环境影响（Dai等人，2025；Lee等人，2018；Sweeting等人，2024）。其中，环境因素由于在日常生活中的普遍存在和多样的暴露途径而成为重要的但常被忽视的贡献因素。事实上，流行病学研究表明，接触各种环境污染物可能增加GDM的发生风险（Hu等人，2020；Susa等人，2025；Zhang等人，2020）。
在人类研究和动物模型中，PFASs都与GDM风险增加有关（Lv等人，2013；Xu等人，2022；Xu等人，2020；Yu等人，2021；Zang等人，2023；Zhang等人，2015）。研究表明，PFASs暴露可诱发胰岛素抵抗和葡萄糖耐受性受损等代谢紊乱，从而增加GDM的风险（Fang等人，2012；Lv等人，2013；Yan等人，2015）。然而，现有证据存在几个关键限制。首先，动物实验几乎只关注单一PFASs化合物，而不是现实世界暴露中的复杂混合物。其次，研究使用不同的暴露指标（血清浓度与估计的膳食摄入量）和不一致的转换方法，这削弱了研究之间的可比性。第三，流行病学分析依赖于线性回归模型，因此无法充分了解多种PFASs之间的相互作用或PFASs与其他污染物之间的相互作用。现有的风险评估框架仍然基于单一化学物质的毒性数据，缺乏评估PFASs混合物的综合方法。这些不足限制了我们对PFASs与GDM关系的机制理解，并阻碍了对其真实健康风险的准确量化。
为了解决这些不足，开发了环境化学物质毒理学风险评估（TRAEC）这一基于证据的风险评估框架，能够更全面和准确地评估环境化学物质暴露带来的健康风险（Ning等人，2024；Wan等人，2024；Zhao等人，2025）。TRAEC通过整合已发表的文献和研究人员提供的补充数据，针对个别化学物质的具体科学问题（目标风险）进行评估。与传统毒性评估不同，它采用多维度方法，汇集了流行病学、体内和体外研究的发现。它通过根据研究设计和执行质量分配可靠性评分、应用浓度加权校正、测量风险强度来反映暴露-结果的关系强度以及表征相关性来确定关联方向。
通过协调不同类型的数据并标准化暴露和结果指标，TRAEC克服了单一化学物质和单一模型评估的局限性，从而提高了我们量化和比较PFASs混合物带来的健康风险的能力。鉴于PFASs与GDM关系的复杂性，涉及多种生物途径和环境共同暴露，跨学科合作和系统研究至关重要。
在本研究中，我们使用TRAEC框架来探讨环境PFASs暴露与GDM风险增加之间的潜在联系。系统文献回顾整合了关于PFASs与GDM关联的流行病学、动物模型和细胞模型证据，并通过暴露于典型PFASs化合物的GDM小鼠模型进行了体内实验，以评估葡萄糖代谢和胰岛素抵抗的变化。这种综合方法将为精细的风险评估提供有力的证据，并指导有针对性的公共卫生政策，以降低PFASs相关的妊娠糖尿病风险。
证据收集
本研究旨在阐明PFASs暴露对GDM发病率和进展的潜在健康影响，通过系统证据综合，从多个来源整合了数据，包括流行病学数据库和实验室研究、体内动物实验和体外细胞研究。这种综合方法使得能够全面评估PFASs与GDM之间的关联
文献筛选过程
系统搜索最初确定了550篇相关文章。去除重复文章后，剩余439篇符合预定义的纳入标准。经过全文评估后，排除了403篇文章，最终有36项研究被纳入基于TRAEC的风险评估（图1）。
纳入研究的特征
纳入的36项研究包括22项（61.1%）流行病学调查、1项（2.8%）
体内实验和13项（36.1%）
体外细胞实验。所有研究都评估了...
讨论
利用TRAEC方法，本研究整合了22项流行病学研究、2项动物模型实验和13项体外实验的数据，对PFASs暴露与GDM之间的联系进行了系统评估。我们的研究结果表明，较高的PFASs暴露与更高的GDM风险一致相关，这支持了生物学上的合理性和公共卫生上的关注。
存在多种用于环境化学物质暴露风险评估的工具，例如...
结论
通过系统整合流行病学、动物学和机制学证据，我们的研究表明PFASs暴露与GDM的发展之间存在显著关联。关键化合物，包括PFOA、PFOS和研究不足的PFNA，被认为是风险的主要驱动因素。未来，更严格的暴露评估、机制探索和有针对性的公共卫生干预措施对于揭示因果途径和保护母婴免受PFASs的代谢危害至关重要。
作者贡献声明
杜桂珍：撰写——审稿与编辑、监督、资源管理。王安茹：监督、资源管理。郭梦楠：验证、方法学、数据管理。穆姆塔兹·汗·沙汉：验证、方法学、数据管理。王玉鹏：撰写——初稿、可视化、软件应用、方法学、数据管理。牛瑞：撰写——初稿、可视化、软件应用、方法学、数据管理。马金钊：撰写——初稿、可视化、软件应用、方法学、数据管理
利益冲突声明
所有作者声明没有利益冲突。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了国家重点研发计划（编号：2022YFC2702901）和国家自然科学基金（编号：82173550）的支持。
