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碳基纳米酶（CNs）凭借酶样催化特性与光热治疗协同效应，在肿瘤多模态诊疗中展现独特优势，其高比表面积、可修饰表面及优异生物相容性促进药物递送与高效光热转化，同时通过产生活性氧与调节肿瘤微环境增强疗效，但存在生物安全性及体内催化效率待优化等问题。
林娜|邹璐|方一丹|熊金娜|邓秋玲|刘泽芳|郝学毅|赵勤福|王晓凡|万龙
中国医科大学第一医院血液科，沈阳110001，中国
摘要
纳米酶由于其类似酶的催化性质以及易于制备和稳定的特点，在肿瘤诊疗中得到了广泛应用，这些优点优于天然酶。复杂的肿瘤微环境在多方面限制了治疗效果，而基于碳的纳米酶因其高比表面积、强大的药物载带能力、易于修饰的表面、优异的生物相容性和独特的光热转换效率而在纳米酶中脱颖而出。近年来，碳纳米酶（CNs）在肿瘤治疗中的应用取得了显著进展。本文主要综述了碳纳米酶的分类、特性、催化机制及其在肿瘤诊疗中的最新应用，并分析了其面临的挑战和前景。
引言
近年来，肿瘤已成为对人类健康和生命的最大威胁之一。传统的治疗方法如手术、放疗和化疗难以完全根除肿瘤，且常常伴有严重的副作用。近年来，新型肿瘤疗法不断涌现，其中纳米酶的催化疗法引起了研究人员的兴趣[1]。纳米材料通过模仿天然酶的催化能力，改善了肿瘤微环境（TME）的独特特性，从而显著提升了其他肿瘤疗法的效果，成为综合治疗策略的核心驱动力。然而，由于催化效率的限制，催化疗法在体内未能达到预期效果。近年来，发现催化疗法与光热疗法（PTT）的联合使用具有显著的肿瘤抑制效果。在激光照射下，PTT产生的局部高温可以加速电子转移，而具有优异光热转换效果的纳米酶还能生成活性氧（ROS），从而增强催化活性。PTT因其低成本、广泛应用性和微创性而受到广泛关注。PTT主要通过光热剂（PTAs）在特定波长的光下将光能转化为热能，产生局部高温以热消融肿瘤[2]。由于肿瘤的高渗透性和复杂的血管网络，PTAs可以在肿瘤组织中富集，形成局部高温，同时减少对周围正常组织的影响。此外，激光的穿透能力使PTT能够有效作用于深层组织。PTT的治疗效果取决于PTAs的光热转换效率（PCE），因此选择高PCE和良好生物安全性的PTAs是实现PTT的前提。近年来，发现基于碳的纳米材料在传统近红外（NIR）窗口（NIR-I窗口，750-1000 nm）具有强烈的光吸收特性[3]。它们独特的共轭结构和特定波长的等离子体效应不仅增强了NIR区域的光吸收能力，还能高效地将光能转化为热能输出，使其成为非常有前景的PTAs。此外，光能快速转化为热能以及热量的快速散发可以通过热弹性膨胀产生声波（PA波）[4,5]，使基于碳的纳米材料能够在肿瘤治疗中实现光声成像（PAI），从而在肿瘤治疗中发挥关键作用。
碳是地球上发现的最丰富的元素之一。基于不同的结构，纳米级碳同素异形体可分为富勒烯、碳点（CDs）、碳纳米管（CNTs）、介孔碳纳米粒子（MCNs）等[6]。这些碳同素异形体具有从零维（0D）到三维（3D）的不同维度。碳纳米材料具有许多令人兴奋的特性，例如：（1）高比表面积，有利于药物装载；（2）超分子π-π堆叠力强，具有高药物装载能力和持续的药物释放；（3）易于修饰的表面，便于控制和靶向药物递送[7]；（4）优异的生物相容性和物理化学稳定性；（5）独特的光学特性，适用于不同的协同治疗和诊断策略[8]。近年来，碳纳米材料在生物医学领域得到了广泛研究和应用。这些尺寸与人体内许多维持生命过程的基本分子相当，成为连接纳米科学与生物学的关键桥梁。这种尺寸匹配特性消除了人工纳米材料与内源性生物成分之间的尺寸不匹配问题，使碳纳米材料能够在分子和亚细胞水平上与生物系统相互作用，具有高生物相容性，从而建立了纳米科学的工程设计原理与生物系统的结构和功能特征之间的内在联系。尺寸在1 nm到1 μm之间的碳纳米材料与生物大分子的尺度相当；例如，球形蛋白质通常在1 nm到100 nm之间，DNA双螺旋的直径约为2 nm。这些尺寸使碳纳米材料能够有效地与人体内的生物屏障（如几纳米大小的离子交换通道和肾脏的肾小球过滤屏障）相互作用[9]。
某些天然促氧化酶因其对特定底物的选择性而被用于刺激体内ROS的形成并消耗局部微环境中的氧气。然而，天然酶在严苛的反应条件下容易失活，从而在癌症治疗中受到较大限制[10]。纳米酶是一类具有类似酶特性的催化纳米材料[11]。纳米酶结合了酶和纳米材料的优点，包括催化活性和物理化学特性。与天然酶相比，纳米酶具有制备简便、可回收、功能可定制和稳定性优异等优点[12,13]。因此，许多研究人员正在研究纳米酶的开发，以减轻肿瘤微环境引起的负面治疗效果。纳米酶有潜力部分替代天然酶，实现协同癌症治疗[14]。由于基于碳的材料具有独特的sp2和sp3碳原子，可以在其骨架中掺杂不同的杂原子和金属元素，掺杂有助于形成更多活性位点，进一步增强基于碳的材料的多种酶活性。目前，纳米酶表现出多种类似酶的活性，如氧化酶（OXD）、过氧化物酶（POD）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等多酶活性，这对生物医学领域，尤其是在肿瘤诊疗方面，做出了巨大贡献。
由于碳纳米酶（CNs）具有有利的电子结构和颗粒几何形状，它们在化学药物效果不佳的领域（如肿瘤治疗）得到了研究。然而，许多方法的治疗效果受到复杂肿瘤微环境的限制。低氧、低pH值、过氧化氢（H?O?）和谷胱甘肽（GSH）过量、高渗透压和免疫抑制的微环境是实体肿瘤的显著特征，这些因素会促进肿瘤细胞的增殖、迁移和免疫逃逸[15]。CNs可以利用其类似POD的活性在肿瘤微环境中直接从H?O?生成ROS来杀死肿瘤细胞。一些CNs可以利用其类似POD或SOD的酶特性为肿瘤部位提供氧气，确保需要氧气的某些动力学疗法能够成功进行[16]。此外，在光照射下，基于碳的纳米材料表面被激活，加速类似酶的反应（如POD类似/OXD类似反应），这不仅通过生成高水平的ROS直接杀死肿瘤细胞，还扰乱了氧化还原平衡，保持了肿瘤对抗癌药物的敏感性和ROS造成的损伤[17]。尽管前景广阔，但碳纳米材料的体内应用在生物安全性方面仍面临挑战。高长径比的材料（如CNTs）可能引发受挫的吞噬作用和慢性炎症，而球形0D材料（如CDs）通常表现出更好的生物相容性和肾脏清除能力。表面工程仍然是减轻这些风险的关键策略。
鉴于碳纳米酶的独特优势和取得的巨大进展，本文系统综述了碳纳米酶家族的各个特性和催化机制，特别是其在肿瘤诊疗中的应用。此外，创造性地回顾了碳纳米酶的分类和特性及其在过去十年中的最新应用，包括化疗增强、PTT、光动力疗法（PDT）、化学动力学疗法（CDT）、声动力疗法（SDT）、免疫疗法以及PAI、超声成像（USI）、磁共振成像（MRI）、荧光成像（FI）和多模态成像引导（图1）等肿瘤诊疗方法。此外，本文还展望了基于碳的纳米酶的发展方向以及需要解决的关键问题。希望这篇综述能对医学和药理学领域的研究有所帮助，并促进基于碳的纳米酶的发展。
碳纳米酶的类型
碳纳米材料易于修饰的表面、对肿瘤细胞的特异性靶向、光热特性和类似酶的活性使其在癌症治疗中越来越受欢迎。碳纳米材料可以根据其维度结构（0D、1D、2D、3D）和原子杂化状态进行分类。石墨烯和CNTs等材料中的常见sp2碳结构赋予它们相似的光学和电学特性，而表面缺陷
基于碳的纳米酶的类似酶活性
许多基于碳的纳米酶表现出较高的酶活性，在肿瘤治疗中展现出广阔的应用前景。纳米材料的物理化学特性是决定催化活性和生物应用的最重要因素之一。天然酶根据功能可分为七类：氧化还原酶、水解酶、异构酶、转移酶、转座酶和裂解酶[56]。大多数纳米酶，尤其是基于碳的纳米酶
影响催化特性的因素
许多研究表明，优化碳纳米酶的酶活性需要合理的设计和策略，以针对影响其生物医学应用的各种因素[79]。在后续部分，我们将探讨影响碳纳米酶的因素，包括物理化学性质、掺杂元素、尺寸、表面修饰、pH值和温度[80]。此外，我们还在表1中总结了影响碳纳米酶催化特性的因素[78]
用于肿瘤治疗的基于碳的纳米酶
碳纳米材料在药物疗法治疗癌症方面具有广泛的应用，如CDT、PTT、PDT、SDT、免疫疗法和基于碳纳米酶的协同疗法。借助碳纳米材料的多种优良特性，传统疗法的效果得到了显著提升。最近基于碳纳米材料的光热增强肿瘤诊疗应用见表S2（支持信息）。
用于肿瘤治疗的基于碳的纳米酶
除了直接的催化治疗外，基于碳的纳米酶还具有独特的光学和物理特性，能够实现实时、高分辨率的视觉引导，实现精确的肿瘤干预[144]。它们有效地结合了多模态成像技术（包括PAI、MRI、FI和USI）与局部治疗，实现高效诊疗[145]。（有关特定的成像引导肿瘤疗法和诊断机制，请参阅支持文件中的S6节和图S4A–F）
结论与展望
在本文中，我们深入讨论了基于碳的纳米酶在光热增强肿瘤诊断中的应用和潜力。基于CDs、CNTs、富勒烯、石墨烯和MCNs材料的基于碳的纳米酶由于其优异的光学特性、生物相容性、高药物装载能力和易于功能化，已成为抗肿瘤治疗的重要研究方向
CRediT作者贡献声明
林娜：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，研究。邹璐：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，研究。方一丹：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，研究。熊金娜：资源获取，研究。邓秋玲：软件使用，资源获取。刘泽芳：撰写 – 审稿与编辑。郝学毅：撰写 – 审稿与编辑，研究。赵勤福：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，监督，项目管理
