《Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology》：Effects of endothelium-derived catecholamines on heart rate, blood pressure and gill ventilation in the rainbow trout
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新型儿茶酚胺对虹鳟鱼心血管系统的影响及机制研究。通过超低剂量（100 fmol/kg至10 nmol/kg）测试6-ND、6-CYD和6-NADR，发现三者均引起高血压伴显著心率减慢，且效应在最低剂量即显著。α1受体拮抗剂prazosin可消除6-NADR和肾上腺素的心率抑制，但对血压无影响。研究证实新型儿茶酚胺通过α1受体独立机制调控血压，但对呼吸参数无作用，为鱼类自主神经调控进化提供新证据。
Raquel Rios Campitelli|Igor Noll Guagnoni|Larryn W. Petterson|Gilberto De Nucci|Tobias Wang
坎皮纳斯州立大学（UNICAMP）医学院药理学系，巴西圣保罗州坎皮纳斯市Tessália Vieira de Camargo街126号，邮编13083-887
摘要
在大多数鱼类和四足动物中，心血管系统的调节传统上被认为是由交感神经系统和副交感神经系统对心脏和血管的作用所驱动的。除了经典的神经递质（肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺）外，血管内皮细胞还能合成新发现的儿茶酚胺，这些物质能够独立于神经元释放来调节血管张力和心脏功能，但它们在鱼类中的心肺效应仍不清楚。因此，我们研究了清醒的虹鳟鱼（Oncorhynchus mykiss；n=18）对超低剂量（100 fmol/kg至10 nmol/kg）的6-硝基多巴胺（6-ND）、6-氰基多巴胺（6-CYD）和6-硝基肾上腺素（6-NADR）的心肺反应，并将其与经典儿茶酚胺（多巴胺和肾上腺素；10 nmol/kg）进行了比较。注射顺序是随机的。随后，使用普拉佐辛（2.38 μmol/kg）阻断α1-肾上腺素受体，并以随机顺序分别给予这些新发现的儿茶酚胺、肾上腺素和多巴胺各10 nmol/kg的剂量。实验中，鱼被安装了背主动脉导管以进行药物注射并测量平均动脉压和心率，同时安装了口鼻导管以监测呼吸频率和幅度。所有三种新发现的儿茶酚胺都引起了高血压和伴随的心动过缓，即使在最低剂量下也是如此。普拉佐辛消除了6-NADR引起的心动过缓以及肾上腺素的作用。相比之下，6-ND、6-CYD和多巴胺引起的高血压和心动过缓反应未受影响。这些儿茶酚胺均未影响呼吸功能。我们的研究提供了新的体内证据，表明超低剂量的6-取代儿茶酚胺可以通过非α1-肾上腺素受体机制升高动脉压并引发心动过缓，这暗示了它们在鱼类中的潜在生理作用。
引言
大多数硬骨鱼类和四足动物的心血管系统调节传统上被认为是由交感神经系统和副交感神经系统对心脏和血管的作用所驱动的：交感神经释放儿茶酚胺，这些物质与心肌中的β-肾上腺素受体结合，从而增加心率（HR）和收缩力；同时与血管中的α-和β-肾上腺素受体结合，分别引起血管收缩或扩张（Taylor等人，2014；Joyce等人，2023；Wang等人，2023）。这种肾上腺素调控机制在包括鱼类在内的脊椎动物中普遍存在（Ahlquist，1948；Sandblom和Axelsson，2011），最终的反应取决于肾上腺素受体的分布以及交感神经突触中释放的儿茶酚胺的数量。然而，比较研究表明这种模式存在显著差异，特别是在一些鱼类和基础脊椎动物中，这些动物的心脏或血管几乎没有自主神经支配，或者肾上腺素的作用有限或依赖于特定环境（Dahl等人，1971；Sandblom和Axelsson，2011；Taylor等人，2014；Joyce，2023）。
尽管肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺是已知的交感神经系统节后神经递质，但最近的研究表明血管内皮细胞也能合成并释放其他儿茶酚胺。在爬行动物和哺乳动物中的研究表明，内皮细胞可以产生6-硝基多巴胺（6-ND）、6-氰基多巴胺（6-CYD）和6-硝基肾上腺素（6-NADR），这些都是经典儿茶酚胺的衍生物（Zatz和De Nucci，2024）。这些新发现的儿茶酚胺通过内皮细胞中的一氧化氮合酶依赖途径合成，并独立于神经介导的儿茶酚胺释放来调节血管张力和心脏功能（Zatz和De Nucci，2024；Britto-Júnior等人，2025a，Britto-Júnior等人，2025b）。
6-ND是一种新发现的儿茶酚胺，它在人类脐带血管（Britto-Júnior等人，2021）、龟的主动脉环和肺动脉（Britto-Júnior等人，2022a）以及狨猴的主动脉（Britto-Júnior等人，2023a）中由血管内皮释放。在分离的大鼠心脏中，6-ND是释放的儿茶酚胺中最主要的，其正性心动效应比去甲肾上腺素和肾上腺素强约100倍，比多巴胺强约10,000倍（Britto-Júnior等人，2023b）。值得注意的是，即使在洗脱后，6-ND仍能在分离的心房中维持心动刺激（Britto-Júnior等人，2022b），并且在麻醉大鼠中引起强烈的、与肾上腺素受体无关的正性心动效应（Fuguhara等人，2025）。分离的兔子右心房和右心室也会释放6-NADR和6-CYD（Júnior等人，2023），后者对分离的大鼠心脏具有显著的心动和收缩效应（Britto-Júnior等人，2025a，Britto-Júnior等人，2025b）。尽管这些新儿茶酚胺在哺乳动物和某些爬行动物中的释放和生理效应已被广泛研究（de Oliveira等人，2026），但关于它们在鱼类中的可能作用尚无资料。
尽管经典儿茶酚胺对鱼类心血管生理的影响已得到充分证实，但最近发现的内皮来源儿茶酚胺（如6-NADR、6-ND和6-CYD）在硬骨鱼类中的存在和功能仍完全未被探索。了解这些化合物是否能够调节鱼类的心血管和呼吸功能对于理解脊椎动物自主神经调节的进化和功能意义非常重要。在这种情况下，评估呼吸参数与心血管变量是合理的，因为鱼类的呼吸模式对心血管反馈非常敏感，例如通过鳃化学感受器和压力感受器（Taylor等人，2009；Florindo等人，2018），并且存在显著的物种间差异。
因此，我们设计了一项研究，以探讨虹鳟鱼（Oncorhynchus mykiss）对6-NADR、6-ND和6-CYD的心血管和呼吸反应，这种鱼类的肾上腺素生理特性已被充分研究（Joyce等人，2023）。通过将这些新发现的儿茶酚胺的作用与肾上腺素和多巴胺的作用进行比较，我们旨在阐明内皮来源的儿茶酚胺信号传导是否在鱼类中保守存在，并评估其生理意义。
实验动物
实验所用虹鳟鱼（Oncorhynchus mykiss；n=18；体重545±159克）来自当地养鱼场，在15°C、12小时光照/12小时黑暗的光周期条件下，在1000升的水箱中驯养至少60天。它们每隔一天被喂食含32%蛋白质的颗粒饲料，但在实验前禁食24小时。饲养和实验程序符合丹麦联邦法规和国际动物实验指南。
药物
苯佐卡因（麻醉剂）、普拉佐辛
结果
如图1所示，所有三种新发现的儿茶酚胺都导致了平均动脉压（MAP）的升高，持续时间长达9分钟，且在100 fmol/kg的剂量下效果显著。对于这三种儿茶酚胺，高血压都伴随着明显的心动过缓。6-ND在10 nmol/kg剂量下1分钟时的MAP变化为0.26±0.03 kPa（+5.4%；图1A），6-CYD在100 fmol/kg剂量下2分钟时的MAP变化为0.34±0.06 kPa（+6.7%；图1C），6-NADR在10 nmol/kg剂量下1分钟时的MAP变化为0.35±0.05 kPa（+7.3%；图1E）。
讨论
这是首次在体内描述三种新发现的儿茶酚胺——6-硝基多巴胺（6-ND）、6-氰基多巴胺（6-CYD）和6-硝基肾上腺素（6-NADR）对鱼类心血管系统的影响。我们记录的虹鳟鱼的基线呼吸参数和心率与早期关于插管虹鳟鱼的研究结果一致（Eom等人，2021；Le Mével等人，2013；Morgenroth等人，2022；Aggergaard和Jensen，2001），但我们记录的MAP值为0.5至1 kPa
资助
本研究得到了圣保罗研究基金会（Funda??o de Amparo à Pesquisa do Estado de S?o Paulo，FAPESP - 编号2024/03277–8和2019/16805–4）以及The Company of Biologists的支持。作者声明他们没有可能影响本文研究的财务或个人利益。
作者贡献声明
Raquel Rios Campitelli：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学研究、调查、数据分析、概念化。Igor Noll Guagnoni：撰写——审稿与编辑、数据可视化、方法学研究、调查、概念化。Larryn W. Petterson：资源提供、概念化。Gilberto De Nucci：撰写——审稿与编辑、数据验证、监督、资源提供、调查、概念化。Tobias Wang：撰写——未引用参考文献
Burleson和Milsom，1993
Cipollone等人，2025
Eom和Wood，2021
Perry和Gilmour，1996
利益冲突声明
作者声明与本文的发表没有利益冲突或财务关联。
