《Biopsychosocial Science and Medicine》：Perceived Discrimination and Immunological Aging: A Systematic Review of Cellular and Molecular Markers
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这篇综述系统总结了现有证据，表明感知歧视作为一种慢性社会压力源，与加速免疫衰老的细胞分子标志物显著相关，包括白细胞端粒长度（LTL）缩短、保守逆境转录反应（CTRA）基因表达谱改变以及T细胞（如CD4+、CD8+）组成向终末分化表型漂移。这为理解歧视如何通过细胞通路“嵌入身体”、增加疾病风险提供了重要的生物学依据。
引言
感知歧视是一种以失控感、持续不确定性和对不公平待遇的持续预期为特征的慢性社会压力源，是导致种族化和结构性被排斥人群健康不平等的重要决定因素。数十年的研究已证实了歧视与不良健康结局（如心血管疾病、代谢功能障碍、抑郁症和过早死亡）之间的关联。这些关联促使学界日益关注歧视如何影响生物过程。
“风化假说”认为，反复暴露于歧视及其他社会、经济和政治逆境会加速生物机能衰退，导致过早衰老和疾病早期发生，尤其是在种族化人群中。这一假说通常通过多生理系统失调的全局指标来操作化。然而，生理失调可被视为更近端生物学破坏的下游表现。免疫衰老的视角将注意力引向上游过程，即识别在更广泛的生理结果可观测之前、体现“风化”的细胞水平变化。免疫衰老体现在细胞衰老、应激相关基因表达谱以及免疫细胞增殖和组成的转变等特征中。这些过程共同揭示了歧视如何逐步损害免疫弹性，导致修复能力下降、感染易感性增加以及慢性病风险上升。
越来越多的认识表明，歧视可能通过白细胞端粒磨损在细胞层面损害免疫功能。端粒是保护染色体末端的DNA-蛋白结构，随着每次细胞分裂而自然缩短。鉴于其随时间逐渐缩短的特性，端粒可作为细胞衰老的标志物，加速缩短反映了生物“风化”，这一现象凸显了慢性社会和环境压力源如何导致过早衰老、疾病增加和早亡。应激相关系统（如下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统）的持续激活可通过增加氧化应激和降低端粒酶活性来加速此过程。在此框架下，歧视作为一种反复的社会威胁，逐渐磨损身体的调节系统，包括那些参与免疫维持和修复的系统。过去的综述报告了歧视经历与端粒长度缩短之间的关联。然而，端粒长度仅是细胞健康的一个方面。歧视还可能以反映免疫衰老和弹性更深层破坏的方式改变免疫细胞的组成和功能。
方法与研究概况
本研究是一项系统性综述，旨在评估歧视与细胞介导的免疫生物学之间的关联，重点关注细胞免疫调节及相关机制的生物标志物。纳入标准包括：经同行评审的英文出版物、考察细胞免疫过程、将歧视作为主要暴露因素、涉及人类参与者。检索策略使用了包括PubMed、Scopus、Web of Science在内的多个电子数据库以及Google Scholar的手动检索。研究筛选过程遵循了系统综述的标准流程，并通过PRISMA流程图进行总结。研究质量使用美国国家心肺血液研究所的观察性队列和横断面研究质量评估工具进行评估。
最终，本综述纳入了32项实证研究。大多数研究采用横断面设计，有11项纵向研究和1项包含两种设计的文章。样本量从20到超过5000名参与者不等。研究主要在美国进行，分析主要聚焦于白人和黑人美国人。感知歧视通过一系列经过验证的自我报告工具进行评估，包括日常歧视量表、歧视经历量表以及针对特定情境的改编版本。涵盖的歧视类型包括种族、性别、性取向以及交叉形式的歧视。
歧视与白细胞端粒长度的关联
11项研究评估了歧视经历与白细胞端粒长度之间的关联。总体而言，研究结果表明，较高的歧视暴露，特别是种族或交叉歧视，与较短的LTL相关，尽管效应大小和统计学意义因人群和方法学因素而异。例如，Liu和Kawachi发现，日常歧视与黑人参与者较短的LTL相关，但在白人中此关联不显著。Chae等人报告，在CARDIA研究中，跨生命领域的累积歧视暴露在调整基线LTL后，可预测10年内的显著端粒缩短。Sullivan等人发现了性别特异性效应：在日常歧视量表上每增加10分，非裔美国人和白人女性的LTL缩短约200个碱基对，但男性中未发现此关联。
其他研究识别了心理社会和情境调节因子。Lu等人发现，在黑人女性中，那些不谈论自身种族主义经历的人LTL显著更短，表明应对方式可能影响生物衰老。Lee等人发现，在控制社会人口学因素后，高水平的歧视与老年非裔美国人较短的LTL相关。然而，并非所有研究都报告了显著的主效应。Hailu等人在一项对动脉粥样硬化多种族研究的10年纵向分析中发现，在调整社会人口学特征后，重大歧视或日常歧视与LTL变化之间无总体关联。然而，邻里社会凝聚力显著调节了这种关系。在低凝聚力社区生活的个体中，在至少两个生命领域经历重大歧视与更快的端粒损耗相关。同样，在另一项大型横断面分析中，Hailu等人未发现日常歧视或重大歧视经历与LTL之间的总体关联。但重要的是，该研究揭示了日常歧视与端粒长度之间的关系受到社会支持的调节。具体而言，在社会支持较低的参与者中，报告中等和高水平日常歧视的人，其端粒长度分别比报告无歧视的人短0.35和0.17个单位。在社会支持中等或高的个体中未观察到此类关联。
歧视与基因表达及表观遗传改变的关联
8项研究探讨了歧视与免疫及应激相关过程的分子生物标志物，特别是基因表达和表观遗传改变之间的关联。结果一致表明，报告更高水平歧视的个体表现出基因表达模式转向更强的促炎基因表达和/或降低的抗病毒基因表达。例如，Kimani等人发现，高歧视暴露与促炎转录因子核因子κB调控的基因表达增加相关，同时表现出抗病毒干扰素调节因子通路调控的基因下调。Thames等人发现，非裔美国人比欧裔美国人表现出更强的促炎转录因子NF-κB和AP-1活性，且种族歧视可解释超过50%的组间差异。Li等人报告，在遭受恐同伤害的男男性行为者中，CTRA基因表达增加了3.1倍。在调整了白细胞主要亚群的相对比例和社会人口学因素后，此关联仍然显著。
除了针对炎症和抗病毒基因表达的分析外，一小部分研究已开始探索与歧视暴露相关的更广泛的转录组和表观遗传改变。Brown及其同事在两项使用动脉粥样硬化多种族研究数据的研究中证明，终生歧视与涉及炎症、免疫调节和应激反应的基因集显著相关。在另一项分析中，歧视与一组预先确定的1854个与疾病和应激通路相关的基因中196个独立转录本的表达相关。Santos等人报告，在拉丁裔母亲中，感知歧视与糖皮质激素受体基因和脑源性神经营养因子基因内特定CpG位点的DNA甲基化呈负相关，且这些改变持续存在。在同一研究中，歧视还与妊娠晚期糖皮质激素结合蛋白基因的甲基化降低相关，但这种关联在产后未持续，表明可能存在时间依赖性效应。在一项独立的转录组学研究中，报告歧视的非裔美国成年人，与白人成年人相比，显示出免疫相关基因的差异表达。上调的基因包括参与免疫球蛋白信号传导的基因。最显著下调的基因则涉及免疫调节和癌症相关通路。其他表观遗传研究发现，歧视与等基因的DNA甲基化改变相关，这些基因在线粒体功能、炎症信号传导和先天免疫反应中发挥重要作用。综上所述，这些发现表明，歧视可能影响免疫细胞的基因调控，从而增加免疫相关疾病的长期风险。
歧视与免疫细胞组成的关联
5项研究探讨了歧视如何影响免疫细胞分布，结果显示出免疫衰老和衰老的迹象。例如，Klopack等人报告，暴露于慢性应激和终生歧视与外周血中终末分化CD4+和CD8+T细胞数量增加相关。尽管生活方式因素和巨细胞病毒血清阳性状态解释了免疫细胞组成的一部分变异，但歧视与这些终末分化T细胞之间的关联在控制这些效应后仍然显著。Aronoff等人研究了先天免疫标志物，发现与无感知负担相比，较高的终生歧视感知负担与中性粒细胞计数升高以及中性粒细胞与淋巴细胞比值增加相关。然而，出现了一个看似矛盾的模式：与无感知负担相比，较高的歧视感知负担与较低的淋巴细胞计数相关，作者认为这可能由CD4+T细胞水平的降低所驱动。
讨论
本系统性综述发现，歧视经历与免疫细胞生物学的多种改变相关，包括白细胞端粒侵蚀、白细胞基因调控的系统性改变以及免疫细胞组成的变化。这些效应共同指向加速的免疫衰老、增强的炎症生物学以及免疫细胞稳态的改变，为歧视经历可能提高免疫介导疾病风险的生物学通路提供了合理的解释。
较短的LTL与较高的歧视暴露水平持续相关，特别是在黑人个体和跨种族/族裔群体的女性中。这些关联表明歧视可能加速细胞衰老。虽然纵向分析进一步表明，累积暴露或特定领域的歧视可预测随时间的端粒缩短，但一些研究报告在调整协变量后结果不显著。正如先前综述所指出的，纵向研究的不一致性可能反映了研究设计、样本量以及暴露和结局测量的时间或方法的差异。
基因表达研究的证据趋于一致，表明歧视还与免疫细胞基因调控和转录谱的改变相关。多项研究报告，歧视暴露与促炎基因表达升高和抗病毒基因表达降低相关，符合CTRA框架。最近采用表观基因组范围分析的研究也揭示了几种免疫和应激相关基因位点的甲基化模式改变，包括NR3C1、FKBP5、FOXP3和BDNF。这些发现强调了歧视可能影响广泛基因并产生多样化转录改变模式的可能性。未来需要在能够支持全基因组范围内探索性/发现性分析的足够大样本中进行研究，以更全面地理解歧视如何影响白细胞功能和细胞免疫调控。
除了这些遗传、表观遗传和转录组水平的分子变化外，歧视暴露还可能以改变免疫功能或反映微生物暴露差异的方式改变免疫细胞群体。例如，Klopack等人发现终生歧视与终末分化T细胞百分比增加相关，这可能反映了加速的免疫衰老。这种终末分化可能源于端粒缩短，因为端粒极短的T细胞会停止分裂并进入衰老状态。Aronoff等人报告，较高的终生歧视感知负担与中性粒细胞计数和中性粒细胞与淋巴细胞比值增加相关，表明炎症激活增强。此外，Chen等人在报告高水平日常歧视的青少年中观察到经典单核细胞计数升高，表明髓系生成和炎症动员增加。这些研究共同指出，歧视可能同时改变基因表达谱并重塑循环白细胞群体结构，从而导致长期免疫失调。
总体而言，这些证据支持了歧视可能通过细胞机制启动和维持慢性免疫失调的假说。然而，推动这一领域的研究需要解决几个关键挑战，包括对更多纵向研究设计的需求、对免疫细胞类型更广泛和系统的检查、改进样本多样性以及对生物和行为通路更严格的评估。同样关键的是，需要开展研究来记录观察到的细胞和分子变化的功能性影响，及其对健康的影响。
未来研究方向与局限
实验与纵向设计的必要性：当前研究最紧迫的局限之一是横断面设计占主导地位。实验方法有助于更牢固地建立歧视与免疫功能之间的关系。纵向设计尤其有价值，因为它们允许研究者在人群水平上观察歧视与免疫衰老标志物随时间的关联。没有此类数据，很难确定是歧视先于生物变化，还是生物变化可能影响歧视经历，或者两者随时间共同演化。在这些设计中，仔细考虑其他社会心理压力源（如经济压力或关系困难）的纳入至关重要，这些压力源常与歧视共存。虽然调整这些因素可以澄清歧视的独立效应，但如果某些压力源位于歧视导致免疫衰老结果的因果路径上，则可能发生过度调整。Klopack等人同时测试了五种成熟的、与健康相关的社会压力测量方法，结果发现在这些压力源中，终生歧视和慢性应激与CD4和CD8 T细胞相关，但日常歧视无关。然而，日常歧视可能通过其中一些其他压力源间接发挥作用。评估累积效应并仔细建模这些通路的前瞻性多波次研究特别有价值。
考虑生物学和健康行为：准确描述歧视与免疫结果之间的关系需要关注潜在的中介和调节通路。免疫细胞、基因调控、蛋白质水平的炎症标志物和应激激素之间的相互作用是复杂且双向的，反映了应激和免疫调节所涉及的生物系统之间的动态反馈机制。虽然基因表达的改变和免疫细胞组成的转变可以导致并驱动促炎蛋白的产生，但同样公认的是，循环的炎症蛋白和应激激素可以通过各种信号机制直接影响基因转录和免疫细胞分化。炎症和应激激素还会影响行为和情绪，从而进一步影响免疫功能。这些心理生物学变化可能作为中介因素，被歧视塑造，进而影响免疫和细胞健康。或者，它们可能作为调节因子或混杂因素，同时影响歧视的经历和对歧视的生理反应。未来的研究应明确生理标志物和健康行为的作用，无论是作为混杂因素、中介因素还是效应修饰因子，并据此构建分析模型。
拓宽细胞研究范围：CTRA框架为分析歧视和其他社会经历如何“进入身体”以影响免疫功能和健康结果提供了一个基础性假说。然而，歧视可能通过多种其他生物学通路和神经-免疫相互作用来影响免疫功能，描绘这些通路仍是未来研究的重要课题。相对于免疫细胞基因表达的分析，将歧视与免疫细胞组成联系起来的研究仍然相对有限。现有研究主要集中在单核细胞、淋巴细胞及其亚群。然而，将重点扩展到更广泛的免疫细胞对于捕捉心理社会应激的完整生物反应范围至关重要。未来的研究应采用更具包容性的免疫表型分析策略，以全面了解歧视如何塑造免疫细胞的丰度和组成。
改进样本代表性与包容性：由于样本量小，大多数将歧视与免疫细胞生物学联系起来的研究的可推广性和代表性仍然有限。样本构成的差异进一步加剧了这种局限性。为了解决这些局限，未来的研究应采用支持得出全国代表性结论的抽样框架。另一个持续存在的局限是研究人群缺乏多样性。大多数研究集中在黑人和白人美国人身上。然而，其他种族化群体，包括西班牙裔/拉丁裔、亚裔美国人、美洲原住民和多种族人群，也报告了频繁的歧视经历，但在该研究领域仍未得到充分研究。歧视还可能源于种族或族裔身份之外的广泛社会维度。为了更好地了解歧视在美国全部人群中的生物学后果，未来的研究应优先纳入代表性不足和历史边缘化的人群，并进行考虑歧视暴露如何在不同社会身份中分布的分析。
免疫衰老研究中的歧视测量：绝大多数研究使用了日常歧视量表，该量表捕捉反复发生的日常轻蔑行为，并且这些研究大多关注一般歧视或归因于种族的歧视。虽然基于种族和一般归因的歧视往往表现出与健康结果的相似关联，但目前尚不清楚这些模式是否延伸到免疫衰老的标志物。对其他形式歧视的影响知之甚少。日常歧视量表是更广泛的歧视文献中最常用的测量工具，在免疫衰老研究中也同样占主导地位。这种依赖部分基于日常歧视比急性、重大的歧视经历对健康影响更大的观点。然而，这种区分是否适用于免疫衰老尚不确定。更多样化和基于理论的测量工具的使用，对于全面评估歧视的免疫学效应至关重要。
结论
随着歧视与生物健康研究的不断增长，人们越来越关注歧视如何塑造细胞过程。本文在免疫系统背景下回顾的证据指出，端粒缩短、基因表达改变和免疫细胞组成变化是歧视可能影响免疫细胞功能，从而可能促成疾病风险差异和社会流行病学模式的关键途径。需要指出，潜在的发表偏倚可能影响这些结论，因为报告无效结果的研究可能在文献中代表性不足。迄今为止的这些发现强调了歧视作为一种社会压力源，对细胞免疫调节和衰老具有重要影响。与此同时，主要局限仍然存在。现有研究大多依赖横断面数据，狭隘地关注特定基因或免疫细胞，且样本缺乏种族/族裔多样性。对免疫衰老的意义仍知之甚少，关于可能介导歧视经历对免疫细胞生物学影响的神经或内分泌通路也仍有待了解。该领域大多数现有研究是相关性研究，极易受到混杂因素的影响，这凸显了干预研究对于解决有关因果路径的科学问题以及提供临床上有影响力的解决方案以保护人们免受歧视的有害健康影响的重要性。通过纵向设计、对照实验、对行为和生理通路的更清晰建模、细胞标志物和免疫学测量的扩展以及更具代表性的抽样来解决这些方法学和概念上的空白，对于更全面地理解歧视如何影响免疫衰老的细胞方面及其在整体生物健康中的作用至关重要。
