《Frontiers in Endocrinology》：Assessment of the effects of whole-body muscle and fat mass on bone mineral content based on 628 DXA datasets
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本研究基于628名临床受试者的DXA（双能X射线吸收测定法）体成分数据，评估了全身肌肉质量与脂肪质量对骨矿物含量（BMC）的独立影响。研究发现，肌肉质量是BMC最强、最稳定的相关因素。而脂肪的作用则呈现情景特异性，在女性、高龄（>70岁）及骨质疏松人群中显示出积极关联。研究强调了在骨健康管理中，维持肌肉质量应被优先考虑，而脂肪的影响需进行个体化评估。这为制定个体化的骨质疏松防治策略提供了新的证据视角。
引言
骨质疏松症是一种以骨矿物含量减少和骨微结构恶化为特征的全身性代谢性骨病，导致骨脆性和骨折风险增加。脆性骨折是其最严重的并发症之一。临床指南通常建议对绝经后女性和50岁及以上男性进行骨质疏松筛查。骨密度在成年早期达到峰值，随后随年龄增长而下降，绝经后女性尤其会经历加速的骨量丢失。在中国，50岁以上人群中，男性患病率为6.9%，女性高达32.1%。DXA是诊断骨质疏松的金标准，也越来越多地用于评估肌肉减少症和肥胖等疾病中的体成分，包括肌肉和脂肪质量。
骨骼与肌肉之间存在密切的功能和代谢联系。肌肉收缩产生的机械负荷通过涉及骨细胞信号传导的机械敏感通路刺激骨形成。肌肉质量是BMC的有力预测因子，肌肉分泌因子如鸢尾素和胰岛素样生长因子-1可促进骨形成，而肌肉生长抑制素则抑制之。此外，肌肉分泌的细胞因子和携带微RNA的细胞外囊泡也能直接影响骨重塑。反过来，骨骼来源的骨钙素调节肌肉代谢，凸显了双向交流的重要性。这些相互作用强调了维持肌肉在骨质疏松预防中的重要性。
然而，面积骨密度是临床诊断骨质疏松和评估骨折风险的标准参数，但它可能不是研究体成分与骨骼关系的最佳指标。aBMD在数学上由骨矿物含量除以骨面积得出，本质上受骨骼尺寸影响。鉴于身体尺寸与肌肉和脂肪质量高度相关，使用aBMD作为结果指标评估肌肉-骨或脂肪-骨关联时，可能引入一定程度的循环论证。相比之下，BMC代表骨骼的绝对矿物含量，较少受骨尺寸的干扰，从而能更直接地反映骨骼对机械和代谢刺激的矿化反应总量。因此，为了更好地阐明肌肉和脂肪质量对骨骼矿物质状态的独立贡献，本研究将全身BMC作为主要结果指标。
相比之下，脂肪质量在骨代谢中的作用仍存在争议。一些研究表明脂肪组织对骨密度具有保护性机械效应，而另一些研究则报告过量脂肪——特别是内脏脂肪——会促进炎症并分泌如瘦素和肿瘤坏死因子-α等脂肪因子，这可能抑制骨形成并增强骨吸收。大多数先前研究单独评估肌肉或脂肪，限制了辨别它们对骨骼的独立影响的能力。为弥补这一研究空白，本研究分析了628名临床受试者的体成分数据，在一个统一的统计模型中评估了全身肌肉质量和全身脂肪质量对BMC的独立贡献。此外，还按性别和骨密度状态进行分层分析，以阐明人群特异性的效应。这种方法为肌-脂-骨相互作用提供了更综合的视角，有助于支持制定针对性的骨质疏松预防和管理策略。
材料与方法
研究人群与设计
这项回顾性研究筛选了2022年1月至2024年7月期间在南京中医药大学附属医院核医学科接受DXA体成分检查的个体。详细的研究流程见流程图。参与者主要是自愿接受DXA检查以进行健康评估或有临床指征的门诊和住院患者。
纳入标准为：(1) 拥有完整的DXA报告；(2) 年龄≥18岁。排除标准包括：(1) DXA数据不完整；(2) 影响DXA准确性的情况，如金属植入物、严重脊柱畸形或关节置换；(3) 严重影响骨或体成分代谢的疾病（如甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、库欣综合征、恶性肿瘤或严重的肝/肾功能障碍）；(4) 长期使用对骨或体成分有显著影响的药物（如糖皮质激素、抗骨质疏松药物或激素替代疗法）。最初确定了16,170名个体。应用资格标准后，最终分析纳入了628名受试者。本研究获得了南京中医药大学附属医院伦理委员会的批准，并在中国临床试验注册中心进行了注册。
数据收集与测量
从核医学科临床信息系统中检索了人口统计学和体成分数据。收集的变量包括年龄、身高、体重、身体质量指数、总BMC、总肌肉质量（代表DXA导出的去脂软组织质量）、总脂肪质量和全身BMD T值。BMI的计算公式为体重除以身高的平方。所有测量均使用Hologic Discovery DXA骨密度仪进行。需注意的是，DXA测量的“总肌肉质量”在技术上代表去脂软组织质量，其中除骨骼肌外还包括水、结缔组织和器官质量。同样，“总脂肪质量”代表全身脂肪组织，未区分皮下和内脏脂肪。本分析中，选择BMC作为主要结果，因为它反映了骨骼中的总矿物质含量，与面积骨密度相比，受骨骼尺寸影响更小，从而提供了体成分与骨量之间更直接的衡量。这一选择也最小了在解释与肌肉质量关联时出现部分循环论证的风险，因为aBMD是使用与身体尺寸相关的骨面积数学推导得出的。鉴于性别和年龄是BMC的既定决定因素，且骨骼健康状况代表了一个从正常到疾病的完整谱系，本研究进行了亚组分析，以全面评估肌肉质量、脂肪质量和BMC之间关联在不同人群和健康状态下的特征。
统计分析
使用SPSS Statistics对数据进行分析。呈正态分布的连续变量以均值±标准差表示，非正态分布的变量以中位数和四分位数间距表示。组间比较采用ANOVA（经Shapiro-Wilk检验确认正态性后）或Mann-Whitney U/Kruskal-Wallis检验。使用Spearman等级相关分析评估变量间的相关性，并使用GraphPad Prism生成相关热图。为评估主要关联的稳健性并进行敏感性分析，构建了两个多元线性回归模型。模型1仅包含总肌肉质量和总脂肪质量，以检验它们与总BMC未经调整的关联。模型2进一步将年龄和BMI作为协变量进行调整。评估了肌肉质量和脂肪质量的回归系数在两个模型之间的稳定性，以确定这些核心关联对模型设定的敏感性。使用方差膨胀因子评估多重共线性，小于5的VIF值被认为可接受。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
纳入人群的基本特征与组间比较
本研究共纳入628名参与者。收集的数据按性别、年龄和全身BMD T值进行分层比较分析。基于性别的比较显示，男性的身高、体重、BMI、总BMC、总肌肉质量和T值均显著高于女性。相反，女性的总脂肪质量显著更高。两组间年龄无显著差异。
年龄分层比较显示，三个年龄组（<60岁、60-70岁、>70岁）在年龄、身高、总BMC和T值上存在显著差异。事后分析表明，身高、总BMC和T值随年龄增长呈下降趋势。60-70岁组和>70岁组的值均显著低于<60岁组。相比之下，各组在体重、BMI、总脂肪质量或肌肉质量方面未发现显著差异。
基于全身BMD T值的比较表明，与骨量正常组相比，骨量减少组和骨质疏松组的年龄显著增加，身高、总BMC、总肌肉质量和T值显著降低。此外，与骨量减少组相比，骨质疏松组的年龄显著更大，身高、体重、BMI、总BMC、总肌肉质量和T值更低。
相关性分析
采用Spearman相关分析评估了总BMC与年龄、身高、体重、BMI、总肌肉质量和总脂肪质量等变量之间的关系。在总样本中，总BMC与年龄呈显著负相关，与身高、体重、BMI、总肌肉质量和总脂肪质量均呈显著正相关。最强的正相关性出现在总肌肉质量。在女性样本中，相关性模式与总样本一致，尽管总BMC与年龄的负相关更为显著。在男性样本中，总BMC与年龄或BMI无显著相关，但与身高、体重、总肌肉质量和总脂肪质量呈正相关。男性的总肌肉质量相关性弱于女性和总体样本。
年龄分层分析展示了演化的相关性模式。在<60岁组，总BMC与年龄负相关，与身高和总肌肉质量强正相关，与总脂肪质量呈弱但显著相关。在60-70岁组，总BMC与年龄的相关性不再显著。与身高和总肌肉质量的强正相关持续存在，而与总脂肪质量的关联边缘性显著。在>70岁组，总BMC与年龄无显著相关，但与身高和总肌肉质量保持强正相关，与总脂肪质量的相关性不显著。
按全身BMD T值分层时，骨量正常组中的总BMC与年龄无显著相关，但与总肌肉质量强正相关。在骨量减少组和骨质疏松组，总BMC与年龄均呈负相关，并保持与总肌肉质量的强相关。值得注意的是，总BMC与总脂肪质量的相关性在骨质疏松组最高。
多元线性回归分析
总样本数据的多元线性回归分析
总样本的分析表明，肌肉质量和脂肪质量都是总BMC的显著预测因子。在模型1中，总肌肉质量是强的正向预测因子，总脂肪质量也达到统计学意义，尽管其效应较小。该模型解释了总BMC方差的43.8%。将年龄和BMI纳入模型2后，模型的解释力增加到50.0%。总肌肉质量和总脂肪质量的积极预测效应仍然显著且明显增强。相比之下，年龄和BMI成为显著的负向预测因子。这表明，年龄每增加一岁，总BMC平均减少9.340克；BMI每增加一个单位，总BMC平均减少23.776克。敏感性分析证实了这些核心关联的稳健性。
按性别分层的多元线性回归分析
按性别分层的多元线性回归分析揭示了性别间的不同模式。在女性样本中，模型1中的总肌肉质量和总脂肪质量都对总BMC产生了显著的正向效应。具体而言，肌肉质量和脂肪质量每增加1克，总BMC平均分别增加0.024克和0.013克。模型解释了总BMC方差的23.0%。在模型2中加入年龄和BMI后，解释力增加到40.0%。总肌肉质量和总脂肪质量的效应仍然高度显著。年龄和BMI也是显著的负向预测因子。对女性而言，年龄每增加一岁，总BMC平均减少12.730克；BMI每增加一个单位，总BMC平均减少13.091克。相比之下，男性样本显示出不同的结果。在模型1中，尽管总肌肉质量和总脂肪质量都是显著的预测因子，但模型的总体解释力较弱。在模型2中加入年龄和BMI并未实质性改善模型拟合。值得注意的是，在男性中，年龄和BMI对总BMC均未显示出统计学显著影响。此外，总脂肪质量的标准化系数超过了总肌肉质量。然而，由于男性样本量小且模型解释力低，这些发现应谨慎解读。
按年龄分层的多元线性回归分析
按年龄分层的多元线性回归分析得出以下结果。在<60岁组，总肌肉质量是总BMC唯一的显著正向预测因子。在模型2中加入年龄后，年龄显示出显著的负向效应，年龄每增加一岁，总BMC平均减少11.716克。总脂肪质量和BMI的效应不显著。在60-70岁组，总肌肉质量表现出最强的预测效应。在此年龄范围内，总脂肪质量、年龄和BMI对总BMC无显著影响。在>70岁组，总肌肉质量保持了非常强的正向预测作用。值得注意的是，在模型2中对年龄和BMI进行调整后，总脂肪质量成为显著的正向预测因子，而BMI成为显著的负向预测因子。年龄的效应不显著。
按全身BMD T值分层后的多元线性回归分析
基于全身BMD T值的多元线性回归分析得出了以下组别特异性结果。在骨量正常组，总肌肉质量是模型1中唯一的显著正向预测因子。在模型2中加入BMI后，它成为一个显著的负向预测因子，而总脂肪质量的效应也变得显著正向。年龄的影响处于临界显著性。在骨量减少组，总肌肉质量表现出稳定且强的预测效应。在包含年龄和BMI的模型2中，总脂肪质量、年龄和BMI都成为高度显著的预测因子。该模型表现出很高的解释力，解释了总BMC方差的66.0%。在骨质疏松组，总肌肉质量和总脂肪质量在模型1和模型2中都是显著的正向预测因子。在模型2中，年龄是显著的负向预测因子，而BMI的效应不显著。
讨论
基于628名临床受试者的DXA数据，本研究评估了全身肌肉质量和脂肪质量在单一模型中对BMC的独立影响，并进行了跨不同性别、年龄和骨密度状态的分层分析。结果表明，全身肌肉质量与BMC之间存在稳定且显著的正相关，而脂肪质量则表现出复杂的情境依赖性关系——在女性、70岁以上个体和骨质疏松组中显示出一定的正相关，但在总样本和某些亚组中效应较弱或不显著。此外，年龄是总BMC的持续负向影响因素，在女性、60岁以下人群和骨质疏松人群中效应尤其显著；同时，BMI在总体样本、女性、70岁以上个体以及骨量正常或骨量减少组中与BMC降低独立相关。需注意，本研究中DXA导出的“总肌肉质量”在技术上代表去脂软组织质量，其中包括水分、结缔组织和器官质量，而不仅仅是收缩性骨骼肌。在解释观察到的关联时应考虑此方法学限制。
与先前研究一致，肌肉质量与骨强度强且一致相关。在本研究的总样本和所有分层分析中，肌肉质量与BMC均显示高度显著的正相关，其相关系数和回归系数均显著高于脂肪质量。更重要的是，在基本模型和调整了年龄、BMI等协变量的扩展模型中，肌肉质量与BMC的独立正相关始终高度显著。其标准化回归系数的变异性远小于脂肪质量，表明肌肉质量与骨骼的关联更为稳健和一致。这些发现与肌骨耦联理论高度一致。在70岁以上人群中，肌肉质量与BMC的关联最强，表明随着年龄增长，肌肉维持与骨骼健康之间的关联可能变得越来越突出。即使在骨质疏松组，肌肉质量仍与BMC正相关。总的来说，这些观察结果强调了肌肉质量在骨骼健康中的重要性，并表明旨在维持或增加肌肉质量的干预措施值得作为骨质疏松预防和管理的潜在策略进一步研究。
脂肪组织在骨骼健康中的作用仍有争议。异位脂质沉积可诱导脂毒性，促进骨髓祖细胞向破骨细胞分化，同时抑制间充质干细胞的成骨潜能。同时，内脏脂肪堆积常与慢性低度炎症状态相关，这会通过增强破骨细胞活性和抑制成骨细胞功能来加速骨吸收。此外，瘦素和脂联素等脂肪因子通过复杂的中枢和外周途径调节骨代谢。作为整体肥胖的常见指标，BMI在本研究中显示出与BMC的独立负相关。这种负相关在总样本和大多数亚组中都被观察到，在女性、70岁以上个体和骨量减少人群中尤为明显。这表明，与整体肥胖相关的代谢紊乱可能对骨骼健康产生不利影响。
我们的发现为“肥胖悖论”提供了更细致的视角。尽管脂肪质量在总样本和大多数亚组中与BMC相关，但这种关联的强度远低于肌肉质量，并表现出明显的人群异质性。脂肪与骨骼的关系似乎高度依赖于性别、激素环境和骨代谢状态。在我们的研究中，这种关联在女性中更强，这可能部分归因于脂肪组织作为雌激素合成的芳香化酶主要来源的作用。雌激素促进成骨细胞分化和成熟，同时抑制破骨细胞生成并诱导其凋亡。相反，在70岁以上成年人和骨质疏松患者中，脂肪质量成为BMC显著的独立正相关因素。这表明，在衰老或严重骨丢失期间，脂肪的代谢支持作用及其作为机械负荷的潜在“保护效应”可能变得相对更突出。因此，脂肪对骨骼的净影响代表了一种复杂的平衡。它并非一概有益或有害，而很可能取决于脂肪分布、总体肥胖程度、伴随的代谢和炎症状态以及个体生理背景之间的相互作用。在临床实践中，评估体成分与骨骼健康的关系时，有必要超越对总脂肪质量的简单关注，转而综合考量肥胖的代谢质量及个体整体状况。
年龄在本研究中显示出对BMC的显著性别特异性影响，反映了性激素在骨骼衰老中的独特作用。在女性中，年龄是BMC强而独立的负向预测因子，这与绝经后雌激素水平急剧下降驱动的骨转换加速和骨吸收增加相吻合。这也解释了为何女性不仅骨质疏松风险更高，而且骨丢失速度远快于男性。相比之下，在男性中，年龄并非BMC的显著独立预测因子。这一发现与此前研究一致，表明男性与年龄相关的骨丢失通常开始较晚、进展更缓慢，且遵循更线性的下降趋势。这在很大程度上归因于男性缺乏类似于女性绝经的突发性激素事件；相反，男性性激素水平随年龄下降是一个相对渐进的过程，这可能解释了其与BMC的关联在横断面研究中显得不那么显著。总之，我们的数据强化了雌激素在骨稳态中的核心作用，并强调了根据性别特异性衰老模式定制骨质疏松预防和管理策略的必要性。
按骨密度状态的分层分析进一步阐明了肌肉和脂肪与骨骼健康之间的动态关系。在骨量正常和骨量减少阶段，回归模型显示出强大的解释力。在此，总肌肉质量是与BMC最强、最稳定的正相关因素，而脂肪质量的独立关联则较弱或不显著。这表明，机械刺激不足可能是疾病早期骨丢失的关键驱动因素。因此，此阶段的干预措施可侧重于通过增强肌肉质量和力量来减缓矿物质流失并改善骨强度。在骨质疏松阶段，尽管肌肉质量仍是BMC的主要相关因素，但脂肪质量也作为一个独立的显著正向因素出现，两者共同贡献于BMC。值得注意的是，该组的模型解释力下降。这种转变意味着，在已确诊的骨质疏松症中，肌肉与骨骼之间的主导联系可能减弱，而脂肪组织可能通过代谢或内分泌机制发挥相对更大的作用，可能有助于缓解骨丢失。这些观察结果为骨质疏松管理提供了精细的视角。
本研究强调了肌肉和脂肪对骨骼健康的不同贡献。我们的横断面数据揭示了肌肉质量与BMC之间稳健的正相关，强化了肌肉作为骨骼机械和代谢环境关键相关因素的作用。相比之下，脂肪质量与BMC的关系高度依赖于背景。在女性、老年人和骨质疏松个体中观察到的正相关表明，脂肪组织可能
