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本综述通过结合磁共振形态测量指标与基于Kullback-Leibler相似性（KLS）构建的个体化结构协变网络（SCN），系统探讨了阿尔茨海默病（AD）谱系中不同阶段（认知正常（CN）、早期轻度认知障碍（EMCI）、晚期轻度认知障碍（LMCI））的脑结构差异。研究揭示了EMCI阶段以全局网络随机化为特征，而LMCI阶段则表现为局部节点（如海马、丘脑）中心性升高及萎缩加剧的拓扑重组模式。相关性与机器学习分析证实，这些多层面的生物标志物不仅能有效区分MCI亚型，且与认知功能及AD核心生物标志物（Aβ42、p-tau等）显著相关，为临床精准分层和干预提供了新的框架。
引言：MCI分型挑战与网络分析新视角
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的痴呆类型，预计到2030年患病人数将达到8200万。由于目前尚无逆转AD进展的治疗方法，早期诊断成为临床首要任务。轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）是介于正常衰老与痴呆之间的过渡阶段，常被分为早期（EMCI）和晚期（LMCI）以反映认知与功能衰退的严重程度。准确区分EMCI与LMCI是临床试验中的重大挑战，但缺乏客观的生物标志物。
传统的结构磁共振成像（sMRI）形态测量方法，如基于体素的形态测量学（Voxel-Based Morphometry, VBM）和基于表面的形态测量学（Surface-Based Morphometry, SBM），能有效检测局部灰质萎缩，但忽略了大脑区域间的相互联系。结构协变网络（Structural Covariance Networks, SCNs）通过量化不同脑区形态模式之间的统计依赖性，为研究病理条件下的灰质协变模式差异提供了有力工具。早期SCN研究多在组水平构建网络，平均了个体差异。Kong等人引入了基于Kullback-Leibler（KL）散度的框架，用于构建个体水平的SCN，并通过对称化得到稳定的KL相似性（KLS）度量。本研究旨在扩展这一方向，通过整合多模态形态测量指标与个体KLS网络拓扑分析，探索区分MCI亚型的有效生物标志物。
材料与方法：多层面分析框架
研究从阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据库中选取了208名参与者，包括67名认知正常（CN）、83名EMCI和58名LMCI。所有MCI参与者均要求为淀粉样蛋白阳性（A+），以确保样本处于AD轨迹上。
影像数据处理使用CAT12工具箱。通过VBM和SBM（包括皮质厚度（Cortical Thickness, CT）、沟深（Sulcal Depth, SD）、分形维度（Fractal Dimension, FD）和脑回指数（Gyrification Index, GI））测量局部萎缩。网络构建方面，使用自动解剖标记（Automated Anatomical Labeling, AAL）图谱（116个区域）划分灰质体积（Gray Matter Volume, GMV）网络节点，使用Desikan-Killiany（DK）图谱（68个区域）划分表面指标网络节点。通过核密度估计获取每个感兴趣区（ROI）内形态测量值的概率密度函数，并计算对称KL散度，再转化为KLS值，形成个体的SCN。
使用GRETNA工具箱进行图论分析，在稀疏度阈值范围内计算全局指标（如小世界属性、全局效率、局部效率）和节点指标（如节点度、节点介数中心性、节点局部效率），并计算曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）以避免单一阈值偏差。统计分析采用R软件，通过协方差分析（ANCOVA）比较组间差异，控制年龄、性别、教育年限、APOE ε4携带状态等协变量。相关性分析探究影像指标与认知评分、脑脊液生物标志物（Aβ42、p-tau、t-tau）及淀粉样蛋白PET的关系。最后，使用逻辑回归（Logistic Regression, LR）模型和嵌套交叉验证，评估结合结构与网络特征对MCI亚型的分类性能。
结果：从局部萎缩到网络拓扑的差异模式
人口学与临床特征
三组在年龄、性别、教育年限上匹配良好，但认知评分（MMSE、MoCA、ADAS13）及AD生物标志物（APOE ε4携带率、Aβ42、p-tau）均存在显著组间差异，符合预期。
灰质体积（GMV）差异
ANCOVA发现了三个组间存在显著差异的GMV集群：双侧海马和左侧丘脑。事后比较显示，LMCI组的左右海马GMV均显著低于CN和EMCI组。在右海马，EMCI组的GMV也显著低于CN组。在左侧丘脑，CN组的GMV显著大于EMCI和LMCI组，而后两组间无差异。
表面形态测量学（SBM）差异
皮质厚度（CT）分析发现了左侧半球三个显著集群：内嗅皮层、峡部扣带回和缘上回。在这三个区域，LMCI组的皮质厚度均显著薄于CN和EMCI组，而CN与EMCI组之间无显著差异。其他SBM指标（SD、FD、GI）未发现显著组间差异。
KLS网络拓扑特性
全局图指标：基于皮质厚度（CT）构建的网络中，CN组在Gamma、Lambda、局部效率（Lp）和小世界性（Sigma）上均显著高于EMCI组，而EMCI组的全局效率（Eg）显著高于CN组。基于脑回指数（GI）的网络中，CN组的小世界性（Sigma）显著高于EMCI组。在比较EMCI与LMCI，或CN与LMCI时，未发现其他显著的全局指标差异。
局部拓扑特征：在基于GMV的网络中，节点中心性指标呈现独特模式。在左侧眶额下回和左侧丘脑，LMCI组的介数中心性（Betweenness Centrality, BC）显著高于CN和EMCI组。在双侧海马和左侧丘脑，LMCI组的节点度中心性（Degree Centrality, DC）显著高于CN和EMCI组。在左侧丘脑，LMCI组的节点局部效率（Nodal Local Efficiency, NLE）也显著更高。CN与EMCI组在这些节点指标上均无差异。
网络连接分析：ANCOVA发现大量连接存在显著组间差异。事后检验显示，CN组与EMCI组（144条连接）及LMCI组（92条连接）均存在显著差异，且CN组的连接强度始终更强。相比之下，EMCI与LMCI组之间几乎无差异（仅3条连接）。
相关性分析：结果揭示结构指标与节点网络指标与认知功能呈相反关联。
所有显著区域的GMV和皮质厚度与更好的认知功能（MoCA、MMSE得分正相关，ADAS-Cog-13得分负相关）呈稳健正相关。相反，基于GMV网络的节点中心性（BC、DC）和节点效率与较差的认知表现相关（与MoCA负相关，与ADAS-Cog-13正相关）。在区域间连接中，仅左右海马间的结构协变与ADAS-Cog-13得分呈负相关。全局网络指标与认知表现无显著相关。与AD流体和影像生物标志物的偏相关分析显示类似趋势：结构指标与Aβ42正相关，与tau蛋白和淀粉样蛋白PET负相关；而节点中心性指标则呈现相反的关联方向。
机器学习分类性能
结合13个与ADAS-Cog13显著相关的局部影像特征，逻辑回归模型在区分MCI亚型上表现出色。EMCI与LMCI的分类性能最高，接收者操作特征曲线下面积（AUC）达0.765。CN与LMCI分类的AUC为0.703，而CN与EMCI分类的AUC较低，为0.615，但仍具统计学意义。特征选择频率分析显示，模型的性能由局部形态测量和节点网络标志物的混合特征驱动。
讨论：两阶段退化轨迹与临床意义
本研究采用多指标分析框架，揭示了MCI进展中可能存在的两阶段过程。形态测量指标（GMV、CT）显示了从CN到EMCI再到LMCI的单调萎缩梯度。右海马体积从CN到EMCI再到LMCI渐进性减少，而左海马体积损失仅在LMCI中显现。丘脑萎缩在EMCI和LMCI中均出现。皮质变薄主要集中在LMCI阶段的左侧内嗅皮层、峡部扣带回和缘上回。
网络分析呈现了更复杂的图景。与对照组相比，EMCI组表现出小世界属性破坏和更随机化的网络配置，这可能对应着结构连通性的初始、弥漫性崩溃。出乎意料的是，这些全局差异在LMCI中不那么明显。然而，局部指标描绘了不同的情况：海马、丘脑和眶额下回的节点中心性（BC和DC）仅在LMCI组中升高。在退行性区域中节点重要性增加看似矛盾，但这可能是网络功能障碍的标志。相关性分析证实，海马和丘脑中较高的节点中心性与较差的认知评分和更高的AD病理负担（低Aβ42、高p-tau）相关，表明这是一种适应不良的反应，而非代偿。
连接性分析显示，EMCI组相对于对照组存在广泛的连接性降低。与在全局属性中观察到的模式类似，LMCI与CN之间的差异在中等效应量阈值下不如EMCI与CN之间明显。这支持了一个可能的双阶段过程：早期的网络随机化，随后是区域萎缩和重组。这一序列符合AD神经退行性变的理论模型，即初始的弥漫性病理让位于更局部的网络变化。
机器学习模型成功区分了MCI亚型，尤其是EMCI与LMCI，证明了多层面生物标志物在患者分层中的价值。从EMCI到LMCI的转变可能涉及更尖锐的网络和萎缩转变，而CN与MCI之间的界限则更为渐进或多变。
局限性与未来方向
本研究存在一些局限性。首先，横断面设计限制了因果推断。其次，样本量中等且源自单一数据库（ADNI），影响了结果的普适性，机器学习结果应视为探索性的。最后，方法学选择（如图谱划分、KLS度量）可能影响网络属性，未来研究需要系统比较不同的相似性度量。
结论
综上所述，我们的研究识别出MCI一个独特的双阶段轨迹：EMCI阶段的初始全局网络随机化，随后是LMCI阶段的局部萎缩和节点重组。这些结构变化与认知衰退和AD病理密切相关。通过结合这些互补的特征，我们成功区分了MCI亚型，强调了多层面分析在优化临床试验患者分层方面的重要价值。
