《Frontiers in Endocrinology》：Evaluation of novel inflammatory biomarkers in overweight, obese, and morbidly obese children: a cross-sectional study
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本文献为一项横断面研究，聚焦儿童及青少年超重、肥胖与病态肥胖群体。研究旨在评估全血细胞计数（CBC）衍生的系统性免疫炎症指数（SII）、系统性炎症反应指数（SIRI）、全身炎症总指数（AISI）和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）等新型复合炎症指数，是更主要反映了肥胖本身的炎症负荷，还是与胰岛素抵抗等代谢损害更相关。结果表明，这些指数与肥胖严重程度呈线性上升趋势，且主要与肥胖相关炎症负担关联，提示其在儿科可作为评估肥胖相关亚临床炎症的补充生物标志物，但独立诊断价值有限。
研究内容归纳总结
摘要
背景：慢性低度炎症（metaflammation）是肥胖的核心特征，并导致代谢并发症。全血细胞计数（CBC）衍生的炎症指数被提出作为肥胖相关炎症的易得指标，但其在儿科肥胖中的生物学意义尚不清楚。目标：旨在确定CBC衍生的复合炎症指数在具有不同肥胖严重程度的儿童中，主要是反映了与肥胖相关的炎症，还是代谢损害。方法：这项回顾性横断面研究纳入了417名5-18岁儿童，根据体质量指数百分位数分为四组：正常体重、超重、肥胖和病态肥胖。计算了CBC衍生的炎症指数，包括系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数、全身炎症总指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值。使用稳态模型评估胰岛素抵抗评估胰岛素抵抗。进行了趋势、相关性分析。基于预设临床逻辑创建多元线性回归模型，并使用ROC分析评估其区分性能。结果：随着肥胖严重程度增加，SII、SIRI、AISI和MHR水平升高，尤其是在正常体重组和病态肥胖组之间观察到显著差异。在多元模型中，体质量指数标准差评分与SII、AISI和MHR的显著相关性持续存在，而与SIRI无相关性。胰岛素抵抗仅与MHR相关。在ROC分析中，发现炎症指数区分病态肥胖和胰岛素抵抗的能力有限。结论：儿科肥胖中的CBC衍生炎症指数似乎主要反映了与肥胖相关的炎症负荷，而非孤立的胰岛素抵抗。然而，由于其有限的解释能力和较低的区分性能，它们不应被解释为独立的诊断工具，而应被视为支持临床评估的生物标志物。
引言
肥胖是一种以脂肪组织过度堆积为特征的持续、复杂的疾病，对健康产生诸多负面影响。近年来，儿童和青少年超重与肥胖患病率的显著增加，使该状况成为具有全球意义的关键公共卫生问题。早年开始的肥胖是终身心脏代谢风险的强力决定因素，并构成成年期代谢紊乱的主要起点。肥胖与其代谢并发症之间根本的病理生理联系是慢性低度炎症，也称为metaflammation。源自脂肪组织的炎症导致全身性炎症增加，这是由于促炎细胞因子的释放，进而破坏胰岛素信号传导。这种亚临床炎症过程也可能通过外周血细胞计数的变化反映出来，血液学参数可被视为代谢风险的潜在指标。
全血细胞计数是一种易于获取且低成本的检测，可定量评估在炎症过程中发挥作用的细胞系列，例如白细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板。来源于CBC的经典炎症比值，如中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值，与代谢综合征和胰岛素抵抗相关。近年来，已开发出几种复合指数，以更全面地反映系统性炎症反应。这些包括系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数、全身炎症总指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值。尽管研究表明这些指数与成年人群的代谢综合征和心血管疾病相关，但关于儿科肥胖的可用数据有限。
在本研究中，研究了血常规衍生的复合炎症指数与不同肥胖严重程度儿童的肥胖和胰岛素抵抗之间的关系。该研究的主要假设是，在儿科肥胖中，炎症反应的主要决定因素是肥胖而非代谢损伤；因此，炎症指数与体质量指数标准差评分的关联即使在调整胰岛素抵抗后仍将持续存在。因此，在调整胰岛素抵抗后，评估了炎症指数与体质量指数标准差评分之间的关系。
方法
研究设计和参与者
这项回顾性横断面研究涵盖了2023年3月至2025年12月期间在我们三级医疗中心的儿科内分泌科门诊进行评估的5至18岁儿童和青少年。排除5岁以下儿童，因为幼儿期具有独特的生理胰岛素敏感性和血液学特征，这可能限制CBC衍生炎症指数的可解释性。因此选择5-18岁年龄范围，以涵盖儿童期和青春期，允许评估贯穿青春期前和青春期阶段的肥胖相关炎症变化，这代表了儿科内分泌实践中常规随访的人群。排除继发性肥胖、高血压、慢性疾病、急性感染、肝、肾或甲状腺功能障碍、血液学异常、当前使用已知影响体重或炎症状态的药物的患者，以及临床记录中缺少所需变量的患者。通过回顾临床记录收集数据，未为研究收集额外血液样本。
纳入研究的患者根据其体质量指数百分位数分为四组。那些体质量指数在第85-95百分位数范围内的被分类为超重，体质量指数≥第95百分位数的为肥胖，体质量指数≥第99百分位数的为病态肥胖。体质量指数低于第85百分位数的儿童被纳入正常体重对照组。正常体重对照组是从与肥胖组相同的三级儿科内分泌科诊所评估的儿童中招募的。
青春期状态和人体测量
使用Tanner分期系统评估青春期状态。睾丸体积≥4 mL的男性和处于Tanner 2期或更高阶段显示乳房发育的女性被归类为青春期，而其他个体被视为青春期前。身高使用固定测高仪测量，体重使用机械秤测量。体质量指数通过体重除以身高的平方计算。
临床和实验室数据
从患者档案中获取人口统计学和临床数据，并记录年龄、性别和青春期状态。所有血液样本，包括血常规、血清葡萄糖、血脂参数、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、铁蛋白、叶酸、维生素B12、糖化血红蛋白和胰岛素水平，均在12小时隔夜空腹后作为常规临床评估的一部分收集。所有实验室分析均在相同的医院实验室中使用标准化的、常规校准的自动分析仪，按照内部质量控制程序进行。
胰岛素抵抗的定义
胰岛素抵抗使用在土耳其儿科人群中验证的性别和青春期阶段特异性胰岛素抵抗稳态模型评估界值来定义。基于参考研究，胰岛素抵抗被定义为青春期前男孩胰岛素抵抗≥2.67，青春期男孩≥5.22，青春期前女孩≥2.22，青春期女孩≥3.82。青春期状态使用Tanner分期确定，并应用于整个5-18岁年龄范围。胰岛素抵抗通过空腹血糖和空腹胰岛素水平的乘积除以405计算。
炎症指数的计算
CBC参数，包括白细胞、血小板、血小板分布宽度、平均血小板体积和血小板压积，以及白细胞分类如中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞，使用流式阻抗、激光散射和流式细胞术进行评估。为了评估全身炎症，从CBC参数计算了几个指数：系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数、全身炎症总指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值。此外，还分析了中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值等传统指数。
统计分析
所有统计分析使用IBM SPSS for Windows版本29.0进行。使用Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验评估正态性假设。由于不满足正态性假设，连续变量以中位数和四分位距表示，而分类变量以频率和百分比报告。使用Mann-Whitney U检验进行组间比较。使用带Bonferroni校正的卡方检验分析分类变量之间的关联。使用Spearman等级相关系数评估连续变量之间的相关性。使用Jonckheere-Terpstra检验评估跨序数类别的单调趋势。
基于临床逻辑构建预先指定的多元线性回归模型，以检查炎症指数与代谢参数之间的关联。所有感兴趣的变量使用输入法同时输入。在建模前应用对数转换。使用方差膨胀因子评估多重共线性，并使用残差诊断评估模型假设。
结果
在研究期间，筛选了在儿科内分泌门诊评估的683名5-18岁儿童的资格。由于预定的临床排除标准，228名患者被排除在研究之外。此外，38名患者因数据缺失或不完整被排除。因此，417名儿童被纳入分析。其中，121名正常体重，91名超重，113名肥胖，92名病态肥胖。226名患者不存在胰岛素抵抗，而191名存在胰岛素抵抗。在研究人群中，76名参与者被确定为糖尿病前期。
组间在年龄、性别分布或青春期状态方面无显著差异。胰岛素抵抗和空腹胰岛素水平在病态肥胖组最高，在正常体重组最低。高密度脂蛋白胆固醇水平在病态肥胖组最低，在正常体重组最高，组间观察到显著差异。
当检查血液学参数时，观察到白细胞、中性粒细胞、红细胞、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、平均红细胞血红蛋白和平均红细胞血红蛋白浓度水平的差异。
炎症指数的评估
炎症指数的评估显示，四种肥胖类别在系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数和全身炎症总指数方面存在显著差异。在事后分析的配对比较中，统计学上显著差异仅在正常组和病态肥胖组之间持续存在。尽管单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值参数在四种肥胖类别中检测到显著差异，但这种显著性在事后分析的配对比较中消失。在应用Benjamini-Hochberg多重比较校正后，系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数和全身炎症总指数的显著性仍然存在。趋势分析揭示了系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数、全身炎症总指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值在统计学上显著上升趋势，而未观察到中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值的显著趋势。这些趋势在多重比较校正后未改变。
当评估炎症指数与胰岛素抵抗之间的关系时，胰岛素抵抗患者的系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数、全身炎症总指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值指数显著更高。
在相关性分析中，在体质量指数标准差评分与系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数、全身炎症总指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值之间发现了统计学上显著的正相关。胰岛素抵抗与系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数、全身炎症总指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值显示出统计学上显著的正相关。
在为对数转换的炎症指数创建的多元线性回归模型中，评估与年龄、性别、青春期状态和胰岛素抵抗一起进行。体质量指数标准差评分与系统性免疫炎症指数显著正相关。类似地，在体质量指数标准差评分与全身炎症总指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值之间检测到显著关系。相反，在体质量指数标准差评分与系统性炎症反应指数之间未观察到显著关系。胰岛素抵抗仅与单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值显著正相关，并且与其他炎症指数未显示显著关系。在任何模型中均未检测到多重共线性。在从模型中排除胰岛素抵抗的敏感性分析中，体质量指数标准差评分与炎症指数之间关联的方向和幅度基本保持相似。
在进行的亚组分析中，以评估青春期状态可能的影响修饰作用，在青春期前期间未观察到炎症指数与体质量指数标准差评分之间的显著关系，而系统性免疫炎症指数和全身炎症总指数与胰岛素抵抗显著相关。相比之下，在青春期组中，检测到体质量指数标准差评分与特别是系统性免疫炎症指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值之间的显著关系，而与胰岛素抵抗的关联未观察到其他指数，并且仅对单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值持续存在。
诊断性能
区分病态肥胖的诊断性能。在炎症指数中，系统性免疫炎症指数发现的最高曲线下面积值。其次分别是全身炎症总指数、系统性炎症反应指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值。根据约登指数确定的截止点，系统性免疫炎症指数阈值显示出70.6%的敏感性和51.0%的特异性，而单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值阈值显示出29.6%的敏感性和82.8%的特异性。预测胰岛素抵抗的诊断性能。单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值获得的最高曲线下面积值。全身炎症总指数、系统性免疫炎症指数和系统性炎症反应指数表现出相似水平的性能。在单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值阈值处，敏感性为61.6%，特异性为71.4%。总体而言，曲线下面积值表明对病态肥胖和胰岛素抵抗仅有适度的区分能力，表明当这些指数单独使用时，其诊断效用有限。
讨论
在我们的研究中，我们证明随着儿童和青少年肥胖严重程度的增加，来自CBC的复合指数，如系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数和全身炎症总指数，以及在其公式中包含高密度脂蛋白的单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值指数升高。配对比较显示，这种差异主要在正常体重个体和病态肥胖组之间显著，而趋势分析显示这些指数在患者组中呈线性增加。这些发现支持了儿科肥胖中的炎症负荷随肥胖严重程度线性增加的观点。此外，我们的研究显示了系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数、全身炎症总指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值指数与肥胖的代谢并发症胰岛素抵抗之间的关系。在多元分析中，观察到体质量指数标准差评分与炎症指数之间的关系对系统性免疫炎症指数、全身炎症总指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值持续存在，而与胰岛素抵抗的关联仅对单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值保留。尽管在为评估诊断区分而进行的ROC分析中可以确定阈值，但发现曲线下面积值有限。这些发现表明，上述指数与其作为独立的临床决策工具，不如被视为反映伴随肥胖的炎症负荷的补充标志物。
伴随肥胖产生的metaflammation，描述了一种由过度营养摄入引发的慢性、低度的系统性炎症反应，脂肪组织是这一过程的主要来源。尽管肥大和脂肪细胞的增生响应能量过剩最初是适应性过程，但超出脂肪细胞扩张能力会通过细胞缺氧、机械应激和内质网应激等机制引发病理性炎症。在此过程中，脂肪细胞和基质细胞释放的促炎细胞因子激活JNK和NF-κB信号通路，破坏胰岛素受体信号传导，并促进全身性胰岛素抵抗的发展。此外，响应脂肪细胞分泌的这些促炎细胞因子，单核细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞受到刺激。这种反应不足以产生急性疾病图像。然而，慢性亚临床炎症可能导致中性粒细胞和单核细胞水平相对较高，以及作为急性期反应物的血小板水平，与正常人群相比。淋巴细胞亚群的比例可能存在功能变化和转变；然而，通常未观察到总淋巴细胞计数的显著增加。虽然中性粒细胞、单核细胞和血小板计数有相对增加，但当单独评估时，它们的值仍低于病理阈值。因此，与其代表绝对的白细胞升高，不如说复合指数如系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数和全身炎症总指数可能反映了伴随肥胖相关metaflammation的免疫细胞平衡的微妙变化。除了反映基本炎症负荷外，复合指数如系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数和全身炎症总指数也可能表明与肥胖相关的免疫反应的性质。虽然这些指数评估了与脂肪组织巨噬细胞浸润和metaflammation相关的中性粒细胞和单核细胞，以及反映内皮活化的血小板，但它们强调了这些细胞相对于主要代表适应性免疫反应的淋巴细胞有更明显的增加。这表明儿科肥胖的炎症反应更多地以先天性免疫系统激活为特征，指向适应性免疫反应未显示显著细胞增加的免疫重塑过程。
在我们的研究中，我们发现多组分指数，如系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数和全身炎症总指数，与肥胖严重程度显示出比传统指标更强的关联。成人研究报告称，这些新一代炎症指数在心脏代谢疾病、糖尿病和代谢综合征中更敏感地反映炎症程度和疾病严重程度。尽管儿科数据有限，但研究发现，随着儿童和青少年的体质量指数增加，系统性免疫炎症指数和系统性炎症反应指数水平也逐渐增加，最高值见于肥胖儿童。在另一项研究中，检查了中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值、系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数与肥胖之间的关系，发现系统性免疫炎症指数和系统性炎症反应指数均与儿童和青少年肥胖风险增加独立相关，并且这些指数的较高值与更大的肥胖可能性持续相关。另一项专注于全身炎症总指数与包括内脏脂肪组织面积在内的三个身体成分参数之间关系的研究显示，较高的全身炎症总指数值与较大的内脏脂肪组织面积相关。虽然这项研究未将肥胖作为直接结果进行检查，但其发现表明全身性炎症与青少年较高的内脏脂肪积累和不利的身体成分强烈相关。我们的研究评估了更广泛的炎症指数跨四种不同的体质量指数类别，包括病态肥胖，并证明这些指数是独特的，特别是在病态肥胖表型中。相关性分析还揭示了体质量指数与系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数和全身炎症总指数指数之间的关联。此外，这些指数的增加趋势在超重、肥胖和病态肥胖方向上呈现线性上升。我们的研究结果支持了儿科肥胖伴随着低度全身性炎症的观点，并且炎症负荷似乎随肥胖严重程度增加。然而，回归模型中相对较低的解释方差表明，这些血液学指数仅反映了炎症过程的一个组成部分，并未完全代表代谢炎症的多因素性质。
在文献中，研究炎症指数与肥胖相关代谢并发症，特别是胰岛素抵抗和代谢综合征之间关系的儿科研究近年已开始发表。在他们的研究中，发现胰岛素抵抗患者的中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值和系统性免疫炎症指数显著高于无胰岛素抵抗者；然而，未评估系统性炎症反应指数和全身炎症总指数参数。在另一项研究中，未直接检查系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数与胰岛素抵抗之间的相关性；然而，证明系统性免疫炎症指数和胰岛素抵抗均是代谢综合征存在的统计学显著风险因素。在另一项研究中，肥胖儿童被分为有和无代谢综合征两组，显示代谢综合征组儿童的系统性免疫炎症指数和系统性炎症反应指数值显著高于无代谢综合征组。与这些发现一致，在未经调整的分析中，胰岛素抵抗组的系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数和全身炎症总指数较高，而中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值与胰岛素抵抗无关。然而，在调整年龄、性别、青春期状态和体质量指数标准差评分后，这些关联减弱。这种模式表明，炎症指数与胰岛素抵抗之间的关系在很大程度上与肥胖共享，而非代表明显可分
