《Frontiers in Immunology》：Serum ferritin change rate combined with a multidimensional inflammation model for predicting efficacy and survival in extensive-stage small-cell lung cancer patients undergoing immunotherapy: a single-center, retrospective cohort study
编辑推荐：
本研究发现，治疗前血清铁蛋白（SF）水平和治疗期间其变化率（ΔSF），联合中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、乳酸脱氢酶（LDH）等炎症指标，能够有效预测广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者接受免疫联合化疗的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。该研究为在临床实践中识别可能从免疫治疗中获益的ES-SCLC患者提供了经济、易获取的潜在生物标志物组合。
1 引言
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（SCLC）约占15%，是一种具有高度侵袭性的神经内分泌癌。超过三分之二的SCLC患者在确诊时已处于广泛期（ES-SCLC），预后极差。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗已成为ES-SCLC的一线标准治疗，但临床研究数据显示，仅有约15%的SCLC患者对ICIs产生应答，总体生存获益有限。因此，迫切需要可靠的生物标志物来预测免疫治疗疗效，筛选获益人群。
目前临床常用的预测生物标志物，如程序性死亡配体-1（PD-L1）表达和肿瘤突变负荷（TMB），在SCLC中的应用存在局限。PD-L1在SCLC中表达率低，且临床获益与PD-L1状态无关，指南不常规推荐检测。TMB的预测价值在SCLC一线免疫治疗中尚未得到充分验证。因此，探索新的、更具临床实用性的生物标志物至关重要。
近期研究发现，铁死亡（ferroptosis）是免疫治疗的重要作用靶点之一。血清铁蛋白（SF）是铁死亡过程中的关键代谢物，也是体内铁储存的标志物。在SCLC中，诱导铁死亡不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能重塑肿瘤免疫微环境，从而可能增强免疫检查点抑制剂的疗效。本研究假设，治疗期间血清铁蛋白的变化率（ΔSF）联合反映全身炎症状态的多维指标（如中性粒细胞-淋巴细胞比值NLR、乳酸脱氢酶LDH、C反应蛋白CRP），能够有效预测ES-SCLC患者对免疫治疗的应答和生存结局。
2 方法
本研究回顾性纳入了2020年1月1日至2024年12月31日在天津医科大学肿瘤医院经病理确诊的550例ES-SCLC患者。其中，实验组425例接受免疫检查点抑制剂联合化疗，对照组125例接受单纯化疗。
收集的数据包括社会人口学特征、肿瘤相关信息、血液学参数和影像学评估结果。关键指标包括：治疗前基线SF水平、治疗4-6周期后（12-18周）的SF水平，并计算ΔSF [ΔSF = (治疗前SF - 治疗中SF) / 治疗前SF × 100%]。定义ΔSF ≥ 15%为SF下调（高ΔSF组），ΔSF ≤ -15%为SF上调（低ΔSF组），-15% 至 +15%之间为无显著变化组。同时收集治疗前中性粒细胞计数、淋巴细胞计数（用于计算NLR）、LDH和CRP水平。
疗效依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）进行评估，计算客观缓解率（ORR）。无进展生存期（PFS）定义为从开始免疫治疗至疾病进展或末次随访的时间。采用SPSS和R软件进行统计分析，生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型。
3 结果
3.1 基线特征
共纳入550例患者，实验组和对照组在性别、年龄、吸烟史、肿瘤位置、临床分期（M1a、M1b、M1c）和分子亚型（SCLC-A, SCLC-N, SCLC-P, SCLC-Y）的分布上详见文中表1。
3.2 血清铁蛋白水平及其相关性分析
治疗前SF水平在实验组和对照组中位数分别为259.85 μg/L和267.84 μg/L。分析显示，治疗前SF水平与SCLC分子亚型、肿瘤原发部位、PD-L1表达均无显著相关性。虽然与M分期（M1a, M1b, M1c）的P值接近0.05，未达到统计学显著性，但箱线图提示M1c（IVb期）患者的基线SF水平分布倾向于更高。
3.3 ΔSF与ORR的相关性
在实验组中，治疗前SF水平较低（<260 μg/L）的患者，其ORR显著高于SF水平较高（≥260 μg/L）的患者（61.2% vs. 48.7%, P=0.035）。高ΔSF组患者的ORR显著高于低ΔSF组（64.9% vs. 46.6%, P=0.019）。在单纯化疗的对照组中，未观察到治疗前SF水平或ΔSF与ORR存在显著相关性。这表明，在排除化疗因素的影响后，较低的基线SF水平和较高的ΔSF与更好的疾病缓解相关。
3.4 多维炎症模型联合ΔSF与ORR
在实验组中，高ΔSF组内，获得客观缓解的患者其治疗前NLR和LDH中位数显著低于未缓解患者（NLR: 2.9 vs. 5.3; LDH: 145 U/L vs. 278 U/L, P值均<0.001）。而在低ΔSF组内，缓解者与未缓解者的NLR和LDH水平无显著差异。CRP在任何ΔSF分组下均未显示出对ORR的显著影响。因此，高ΔSF合并低治疗前NLR和LDH的患者更可能获得客观缓解。
3.5 生存分析
生存分析显示，治疗前SF水平低的患者PFS显著长于SF水平高的患者（中位PFS: 6.9个月 vs. 4.1个月, P<0.001）。高ΔSF组患者的PFS显著长于低ΔSF组（中位PFS: 8.6个月 vs. 4.3个月, P<0.001）。将两者结合分析，治疗前SF低且ΔSF高的患者PFS最佳，而治疗前SF高且ΔSF低的患者PFS最差（中位PFS: 8.9个月 vs. 4.5个月, P<0.001）。
进一步分析显示，在高ΔSF组内，低NLR（<4.2）或低LDH（<215 U/L）的患者，其PFS显著优于同组内高NLR或高LDH的患者（例如，低NLR vs. 高NLR: 9.8个月 vs. 5.2个月, P<0.001）。然而，在低ΔSF组内，NLR或LDH的高低对PFS无显著影响。
3.6 多因素分析
多因素Cox分析证实，治疗前SF水平（HR=1.58, P=0.026）和治疗期间ΔSF（HR=0.52, P=0.002）是影响患者PFS的独立预后因素。SCLC临床分期和分子亚型（如SCLC-A、SCLC-N）也是独立预后因素。然而，NLR和LDH单独并非独立预后因素，需要与ΔSF联合评估才具有预测价值。
4 讨论
本研究首次证实，治疗前SF基线水平及其在免疫治疗期间的变化率（ΔSF）是ES-SCLC患者的独立预后因素。ΔSF联合多维炎症模型（NLR和LDH）可用于预测免疫治疗应答。其生物学机制可能在于：铁代谢（以SF和ΔSF为代表）与全身炎症状态（以NLR、LDH为代表）之间存在协同作用。高ΔSF反映了铁依赖性铁死亡这一抗肿瘤免疫终末效应机制的激活，而低NLR/LDH则指示了一个协调、有效的免疫炎症环境。两者结合，意味着有效的抗肿瘤免疫效应得以执行。反之，若缺乏ΔSF的激活（低ΔSF），无论炎症环境如何，都难以产生良好的治疗效果。
与PD-L1、TMB等现有生物标志物相比，SF检测具有样本易获取（外周血）、成本低廉、可动态监测等优势，更易于在临床实践中推广。本研究也存在一定局限性，例如为单中心回顾性研究，SCLC分子分型仅采用免疫组化方法等。未来需要通过前瞻性研究、利用RNA测序等技术进一步验证，并开展基础实验探索铁代谢与SCLC免疫治疗敏感性的直接机制联系。
5 结论
综上所述，血清铁蛋白变化率（ΔSF）联合中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和乳酸脱氢酶（LDH）构建的模型，可以作为预测广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）免疫治疗疗效和生存结局的潜在生物标志物。该模型为临床识别可能从免疫联合化疗中获益的ES-SCLC患者提供了一种经济、实用的新思路，有望助力于实现更精准的个体化治疗。
