《Frontiers in Aging》：Evaluation of bempedoic acid in elderly patients: real-world evidence from the REALIST study
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本研究评估了Bempedoic acid (BA)，一种ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)抑制剂，在81岁以上、有他汀类药物不耐受(SI)或无法使用PCSK9抑制剂的高心血管(CV)风险高龄患者中的疗效与安全性。结果显示，BA在52周内可显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯和总胆固醇，且肾功能和肝功能保持稳定，尿酸升高是唯一值得注意但可管理的不良事件。该药物为这一治疗选择有限的特殊人群提供了一个有效且耐受性良好的降脂替代方案。
引言
心血管疾病(CVD)是全球发病和死亡的主要原因，而血脂异常是其中重要的可调控风险因素。他汀类药物因其降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平和减少心血管风险的明确疗效，仍是降脂治疗的基石。然而，相当一部分患者，尤其是老年人，会出现他汀类药物不耐受(SI)，主要原因包括肌肉相关不良反应（如肌痛）、肝功能异常和认知障碍。这常导致治疗依从性差或中断，使得许多老年患者无法达到指南推荐的LDL-C目标。
依折麦布，一种肠道胆固醇吸收抑制剂，常用作二线治疗，但作为单药治疗对高风险患者可能不足。新型靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的药物，如依洛尤单抗、阿利西尤单抗和英克西兰，可大幅降低LDL-C且安全性良好，但其高昂成本和报销限制（例如在许多国家，对80岁以上人群的限制）限制了其在老年人群中的广泛应用。因此，对于他汀不耐受或无法使用PCSK9抑制剂的老年患者，仍存在未被满足的临床需求。
Bempedoic acid (BA)作为一种新型降脂药物，近期备受关注。它是一种ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)抑制剂，可抑制肝脏胆固醇合成，其作用靶点位于他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）的上游。与他汀类药物不同，BA是前体药物，主要在肝脏激活，而在骨骼肌中无活性，从而降低了肌肉相关不良反应的风险。临床研究显示，BA单药或与依折麦布联用，可降低LDL-C水平约18%-28%。此外，BA还能显著降低高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，这是一个重要的系统性炎症标志物，对存在慢性低度炎症和心血管风险升高的老年患者尤为重要。然而，关于BA在81岁以上老年患者中的疗效和安全性的数据仍然有限。本研究旨在评估BA在高心血管风险的老年患者（特别是81岁以上、无法耐受高剂量他汀或不符合PCSK9抑制剂使用条件的患者）中的安全性和有效性，以确定其是否能填补该高危人群在血脂管理方面的治疗空白。
材料与方法
本研究为一项观察性研究，遵循STROBE指南进行设计和报告。研究使用了来自意大利罗马Policlinico Tor Vergata医院心脏病科的单中心登记数据（REALIST登记）。在2021年9月至2023年12月期间，共评估了2564名具有中高至极高心血管(CV)风险的患者，其中182名接受了BA治疗。本分析的纳入标准包括：年龄>81岁、根据ESC/EAS指南定义为高或极高CV风险，并接受BA治疗至少52周。符合意大利药品管理局(AIFA)PCSK9抑制剂报销标准的患者被排除。最终，54名老年患者符合纳入标准。
研究变量包括人口统计学数据、合并症、伴随用药以及实验室参数（LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇、甘油三酯、肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和尿酸水平）。主要结局指标是治疗52周后血脂参数（LDL-C、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C）的变化。次要结局指标包括肾功能和肝功能的稳定性、不良事件以及心血管事件（如因心力衰竭住院、心房颤动和冠状动脉造影）。统计分析使用SPSS 26.0软件，分类变量以频数和百分比表示，连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）表示，并使用配对t检验或Wil科克森符号秩检验进行比较。
结果
基线特征
研究人群的平均年龄>81岁，30%为女性，平均身体质量指数(BMI)为25 ± 6 kg/m2。合并症患病率很高：54名患者中有51人(94%)患有冠状动脉疾病，8人(14.8%)患有外周动脉疾病，3人(5.5%)患有脑血管动脉粥样硬化性疾病。此外，39名患者(72.2%)患有糖尿病，49名患者(90.7%)患有高血压。在降脂治疗方面，54名患者中有39人(72.2%)使用他汀类药物，15人(27.8%)因他汀不耐受而接受依折麦布单药治疗。基线实验室检查结果如下：LDL-C为88 ± 8 mg/dL；HDL-C为41 ± 5 mg/dL；甘油三酯为139 ± 21 mg/dL；总胆固醇为158 ± 17 mg/dL；肌酐1.2 ± 0.8 mg/dL；肾小球滤过率(GFR)为58 ± 15 mL/min/1.73 m2；ALT为31 ± 8 U/L；AST为33 ± 6 U/L；尿酸为5.9 ± 2.7 mg/dL。
52周结局
经过52周的BA治疗，患者的血脂谱得到显著改善。平均LDL-C水平从88 ± 8 mg/dL降至63 ± 9 mg/dL。甘油三酯水平也从139 ± 21 mg/dL降至111 ± 12 mg/dL，总胆固醇从158 ± 17 mg/dL显著下降至148 ± 9 mg/dL。相比之下，HDL-C水平保持稳定，未发生显著变化。BA治疗对LDL-C达标率的影响如图所示。在基线时，大多数患者的LDL-C水平高于推荐阈值，其中相当一部分超过70 mg/dL。52周后，观察到显著变化，大多数患者的LDL-C水平低于70 mg/dL，并且有相当一部分患者达到了低于55 mg/dL的水平。
在安全性方面，肾功能和肝酶水平在研究期间保持稳定。血清肌酐水平无显著变化，估算肾小球滤过率(GFR)也保持不变。同样，ALT和AST水平未发生显著改变。然而，观察到尿酸水平显著升高，从5.9 ± 2.7 mg/dL升至6.8 ± 2.8 mg/dL，部分病例需要药物管理，但未导致治疗中断。
在随访期间，有五名患者接受了冠状动脉造影，两名患者发生心房颤动，两名患者因心力衰竭恶化住院。值得注意的是，没有患者因不良反应而停用BA。总体而言，这些结果证实了BA在改善他汀不耐受或PCSK9抑制剂使用受限的老年患者血脂谱方面的有效性，同时保持了良好的安全性。
讨论
心血管疾病(CVD)是全球主要健康负担，血脂异常是其关键可调控风险因素。他汀类药物是降脂治疗的基石，但部分患者无法达标或出现不耐受。依折麦布可抑制Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1)减少胆固醇吸收，使LDL-C降低高达22%。PCSK9抑制剂则通过防止LDL受体降解，能使LDL-C降低高达60%。英克西兰通过RNA干扰抑制PCSK9合成，可降低LDL-C约50%。
BA通过抑制ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)减少肝脏胆固醇合成，为他汀不耐受患者提供了有效替代。本研究证实了BA在81岁以上、不符合PCSK9抑制剂报销条件的高心血管风险老年患者中的有效性和安全性。在52周内，BA显著降低了总胆固醇、LDL-C和甘油三酯，而HDL-C水平保持稳定。尿酸升高是其唯一显著的不良反应，这与BA抑制肾脏有机阴离子转运蛋白2(OAT2)有关，但在临床上可管理且无需停药。肾功能和肝功能无显著变化，支持了BA良好的安全性。此外，BA还能降低hs-CRP，这是动脉粥样硬化的关键炎症标志物。鉴于慢性低度炎症在心血管疾病（尤其是老年患者）中的关键作用，BA兼具降脂和抗炎的特性可能提供额外的心血管益处。
从临床角度看，BA为无法耐受他汀或无法使用PCSK9抑制剂的老年患者填补了重要的治疗空白。近期CLEAR Outcomes试验也证明BA可显著减少主要不良心血管事件(MACE)。然而，本研究存在一些局限性，包括单中心设计、样本量相对较小、缺乏对照组以及随访期间观察到的心血管事件数量较少，无法进行有意义的亚组比较。未来需要更大规模、多中心、随访时间更长的研究来确认BA在老年人群中的长期心血管获益。
结论
Bempedoic acid (BA)对于高心血管风险的老年患者，特别是那些存在他汀不耐受或PCSK9抑制剂使用受限的患者，是一种耐受性良好且有效的降脂疗法。本研究结果支持将其作为替代治疗方案整合到临床实践中。未来需要进一步研究以探索其长期心血管获益以及在减轻炎症方面的潜在作用。
