基于生理学的整合毒代动力学-毒效动力学模型的开发，用于定量预测聚己亚甲基胍对人体产生的毒性效应

PHMG肺毒性预测系统通过PBTK-TD整合模型实现，验证其在多暴露途径的预测准确性，支持风险评估与监管决策。

　　

摘要

聚六亚甲基胍（PHMG）是一种危险的环境毒素，在韩国加湿器消毒剂灾难中表现出致命性，并造成了严重的社会后果。尽管人们已经认识到其通过吸入途径对肺部具有毒性，但目前尚缺乏定量预测系统来评估其在人体内的代谢动力学及暴露-反应关系。本研究旨在通过构建基于生理学的毒代动力学（PBTK）模型和毒效动力学（TD）模型，开发出一个综合预测系统，以模拟PHMG对人体的肺部毒性。PBTK模型利用体内数据描述了PHMG在主要器官（如肺部、胃肠道等）中的分布情况，并在定性和定量上进行了验证。TD模型基于人类正常肺细胞的PHMG暴露-细胞毒性反应数据构建，能够捕捉到毒性的时间依赖性和剂量依赖性特征。该模型结合了低浓度下的损伤累积机制和高浓度下的Emax S型响应机制。通过将这两种模型相结合，形成了一个能够预测单次和重复暴露情况下PHMG诱导的肺部毒性的综合PBTK-TD模型。PBTK模型在多种暴露途径（静脉注射、气管内给药、口服）下均表现出良好的预测性能，并成功应用于人类。该综合模型能够定量模拟肺组织中的PHMG浓度及其相关的细胞毒性效应。此外，该模型还支持反向剂量测定，从而估算组织特异性参考剂量、基于人群的外部暴露水平以及安全边际。这些特点凸显了该模型在人类健康风险评估和监管应用中的潜力。总之，这是首个基于系统的方法，用于综合预测PHMG的代谢行为和毒性，为PHMG及其他类似环境毒素的风险评估提供了新的、可靠的定量毒理学工具。