《Molecular Diagnosis & Therapy》：Colorectal Cancer: A Landscape of New Potential Radiopharmaceuticals
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这篇综述系统地评述了用于结直肠癌(CRC)正电子发射断层扫描(PET)成像的新型放射性药物的研发进展，重点关注处于临床前研究阶段的探针。文章指出，尽管[1?F]FDG-PET/CT是临床主要工具，但其在初始诊断和淋巴结分期等方面存在局限性。为此，研究者们正积极开发靶向肿瘤标志物（如FAP、COX-2、缺氧、SVCT2、整合素-α6、HER2、CXCR4等）的新型探针，这些探针标记了[1?F]、[??Ga]、[11C]、[??Cu]等多种核素，并已在CRC细胞和动物模型中展现出潜力。其中，[??Ga]Ga-FAPI-04等少数探针已进入早期临床评估。文章强调，实现临床转化仍需大规模的临床试验验证，但所有这些进展有望显著提升CRC的检测与表征能力。
在肿瘤成像领域，正电子发射断层扫描(PET)技术结合计算机断层扫描(CT)已成为不可或缺的非侵入性诊断工具。对于结直肠癌(CRC)这一全球高发、高死亡的消化道恶性肿瘤，临床最常使用的放射性药物是2-脱氧-2-[1?F]氟代-D-葡萄糖([1?F]FDG)。然而，[1?F]FDG-PET/CT在CRC的初始诊断和分期中的应用并不常规推荐，主要因其在淋巴结分期(N分期)方面表现欠佳，尤其是在晚期病例中，并且对黏液性肿瘤等亚型敏感性较低。此外，炎症性肠病、息肉等良性病变也会摄取[1?F]FDG，导致假阳性结果，难以可靠区分良恶性病变。
为了克服这些挑战，研究者们将目光投向了能够提高成像特异性和准确性的新型放射性示踪剂。这些新探针靶向CRC的各种生物学特征，包括自然分子、炎症标志物和靶点特异性免疫因子，并使用[1?F]、[??Ga]、[11C]和[??Cu]等多种放射性核素进行标记。目前，大多数有前景的探针仍处于临床前研究阶段，仅[??Ga]Ga-HNI01和[??Ga]Ga-FAPI-04等少数进入了初步的临床评价。尽管早期诊断性能令人鼓舞，但这些研究规模有限，仍需要进一步严格、大规模的临床试验来验证其有效性和安全性。
氟标记的放射性药物
[1?F]因其优异的成像特性（如高正电子产额、适中的半衰期110分钟）而被广泛应用。但其标记合成通常比[??Ga]等金属核素更复杂。
[1?F]DFA是一种靶向钠依赖性维生素C转运蛋白2(SVCT2)的探针。研究表明，SVCT2高表达的CRC细胞对维生素C(AA)治疗更敏感。在临床前研究中，[1?F]DFA在表达SVCT2的细胞系（如SW620）中显示出特异性摄取，并在荷瘤小鼠模型中实现了肿瘤显像，尽管由于分子亲水性，其在肾上腺、肾脏等脏器也有生理性摄取。
[1?F]FMISO是经典的肿瘤缺氧显像剂。在CRC模型中，其在低氧条件下培养的细胞（如LoVo）内摄取更高，并且在体成像显示其摄取与缺氧生物标志物HIF-1α和GLUT-1的表达相关，表明其可用于评估CRC的缺氧微环境。
[1?F]AlF-NOTA-A6P则是一款靶向整合素-α6的环肽探针。整合素-α6在多种恶性肿瘤（包括CRC）中过表达。该探针在整合素-α6高表达的LS174T肿瘤中摄取显著高于低表达的SW620肿瘤，且其摄取可被过量未标记肽段阻断，证明了其靶向特异性。
[1?F]FB-IL-2是一种免疫PET探针，通过标记白细胞介素-2(IL-2)来靶向活化的T淋巴细胞表面的IL-2受体。在免疫原性不同的两种小鼠结肠癌模型MC38和CT26中，该探针在免疫原性更强的MC38肿瘤中摄取更高，展示了其在评估肿瘤免疫微环境方面的潜力。
镓标记的放射性药物
[??Ga]可通过发生器获得，无需回旋加速器，其标记化学通常更直接，使其在靶向肽和小分子探针的开发中备受青睐。
[??Ga]Ga-DOTA-C21是一种基于天然分子姜黄素的探针。虽然它在HT29 CRC细胞和荷瘤小鼠中显示了肿瘤摄取，但在肝脏和肠道等器官的非特异性摄取较高，限制了其成像对比度。
谷胱甘肽(GSH)代谢是肿瘤的另一个潜在靶点。[??Ga]Ga-GSH在化学诱导的大鼠结肠癌模型中显示出在肿瘤部位的摄取高于正常结肠组织，其摄取可能与γ-谷氨酰转移酶的表达有关。
成纤维细胞激活蛋白(FAP)是肿瘤相关成纤维细胞中高表达的丝氨酸蛋白酶，是当前肿瘤成像的热门靶点。[??Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi是一种基于FAP抑制剂UAMC1110的新型探针，在HT29 CRC小鼠模型中表现出快速的肿瘤积聚和良好的肿瘤与本底对比，主要经肾脏排泄。
CXCR4是一种与肿瘤转移和进展相关的趋化因子受体。[??Ga]Ga-Pentixafor靶向CXCR4。在CXCR4阳性的HT29细胞和对应的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)移植瘤模型中，其摄取显著高于CXCR4阴性的HCT116模型，且摄取可被CXCR4拮抗剂阻断。
人类表皮生长因子受体2(HER2)也是CRC的潜在治疗靶点。[??Ga]Ga-ES-02是一种靶向HER2的环肽探针，在HER2阳性的HT29荷瘤小鼠中显示出比其线性类似物[??Ga]Ga-ES-01更高的结合亲和力、稳定性和肿瘤摄取。
Nectin-4是另一种细胞粘附蛋白靶点。[??Ga]Ga-DN68在过表达Nectin-4的MC38小鼠结肠癌模型中实现了快速、高对比的肿瘤显像。然而，需要注意的是，Nectin-4在转移性CRC患者中的表达普遍较低，可能限制其临床适用性。
其他核素标记的放射性药物
除了[1?F]和[??Ga]，其他核素如[11C]和[??Cu]也在CRC成像探针开发中占有一席之地。
[11C]MC1是一款靶向环氧化酶-2(COX-2)的探针，COX-2过表达与CRC不良预后相关。在COX-2阳性的HT29移植瘤中，[11C]MC1显示特异性摄取，且其摄取可被COX-2抑制剂阻断，而在COX-2阴性的HCT116肿瘤中则不显像，证实了其靶向能力。
[??Cu]的半衰期较长(12.7小时)，适合用于基于点击化学的预靶向成像策略。该策略先注射靶向CRC A33抗原并携带反式环辛烯(TCO)的抗体，待抗体在肿瘤聚集并血液清除后，再注射携带四嗪(Tz)的[??Cu]小分子探针（如[??Cu]-Tz-SarAr）。两者在肿瘤部位通过高效的生物正交反应结合，从而实现快速、高信噪比的肿瘤成像。与传统的直接标记抗体[??Cu]-NOTA-A33相比，该策略能更早获得高质量图像，并显著降低非靶器官辐射剂量。目前，基于该技术的临床研究已在胰腺癌、结直肠癌等患者中开展。
总结与展望
总而言之，针对结直肠癌的分子成像领域正在蓬勃发展。超越[1?F]FDG的新型放射性药物通过靶向FAP、缺氧、特定受体（如CXCR4、HER2、整合素-α6）以及免疫微环境等不同维度，为CRC的精准检测、分型和治疗评估提供了丰富工具。尽管大多数探针尚在临床前研究阶段，且面临靶点异质性、临床转化标准不一等挑战，但以[??Ga]Ga-FAPI为代表的探针已迈入临床，展现了巨大的应用前景。未来的成功转化依赖于标准化的临床前模型、协调的成像协议以及多中心临床试验的验证。这些进展有望最终实现更早期的CRC诊断、更准确的疾病表征，从而为患者带来更好的临床结局。
