《Frontiers in Immunology》：The immunometabolic axis of sepsis-related myocardial injury: macrophage reprogramming as a central mechanism and therapeutic target
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这篇综述系统性阐述了脓毒症相关心肌损伤(SRMI)的核心机制，聚焦于巨噬细胞免疫代谢重编程。文章详细解析了巨噬细胞如何通过代谢重编程（如向有氧糖酵解/氧化磷酸化（OXPHOS）转变）驱动炎症反应与修复功能，强调了琥珀酸、衣康酸、乳酸等代谢物作为信号分子的关键作用，并剖析了细胞外囊泡（EVs）介导的细胞间对话。最后，综述评估了靶向该免疫代谢轴的精准小分子调节剂、核酸技术及生物制剂等新一代治疗策略，为从非特异性免疫抑制转向靶向免疫代谢调节提供了理论框架与路线图。
在重症医学领域，脓毒症及其并发症，特别是脓毒症相关心肌损伤(SRMI)，仍然是全球发病和死亡的主要原因之一。SRMI的病理生理学极为复杂，远不止是单纯的炎症反应，更涉及免疫与代谢之间的失调性对话。近年来，研究表明巨噬细胞的代谢重编程是驱动SRMI的核心机制，这为理解和治疗该疾病提供了全新的视角。
心脏：活跃的免疫炎症器官
传统观点认为，在脓毒症中，心脏是全身失调性炎症的被动受害者。然而，新近研究揭示，心脏实际上主动参与了免疫炎症反应。应激和死亡的心肌细胞会释放损伤相关分子模式(DAMPs)，如线粒体DNA和蛋白质，它们能激活邻近细胞和浸润白细胞的天然免疫通路。此外，心脏来源的细胞外囊泡(EVs)被认为是细胞间通讯的关键载体，能够包装并传播炎症信号以及功能失调的线粒体组件，从而放大局部和全身的炎症反应。这种心脏免疫源性信号的主动释放，建立了与免疫系统关键的双向对话，从根本上塑造了SRMI的进程。
巨噬细胞代谢重编程的核心地位
在这场免疫炎症反应中，巨噬细胞处于中心地位。心脏常驻巨噬细胞及其单核来源的对应细胞扮演着双重角色：它们可以通过促炎性的M1极化加剧损伤，也可以通过抗炎/修复性的M2极化促进炎症消退和组织修复。这种表型可塑性的背后，是深刻的代谢重编程。经典的促炎M1状态由有氧糖酵解驱动，而抗炎M2状态则主要依赖氧化磷酸化(OXPHOS)和脂肪酸氧化(FAO)。这种代谢转换不仅仅是活化的结果，更是巨噬细胞功能和命运的关键驱动因素。
例如，研究鉴定出一个特定的TREM2hi心脏常驻巨噬细胞亚群，它们是关键的代谢“守护者”，对于清除心肌细胞通过EVs排出的受损线粒体至关重要，这一过程是维持脓毒症期间心肌稳态的核心。相反，破坏这种平衡（如TREM2缺陷）会导致线粒体清除受损、炎症加剧和心功能恶化。此外，像BVT.2733（靶向11β-HSD1）和菊苣酸这样的抑制剂或天然化合物，可以通过调节AMPK/mTOR自噬通路或直接靶向巨噬细胞代谢重编程来改善SRMI。
巨噬细胞代谢重编程的基础
巨噬细胞的免疫代谢主要涉及有氧糖酵解、三羧酸(TCA)循环、OXPHOS、脂肪酸代谢和氨基酸代谢等关键通路。代谢重编程是巨噬细胞功能可塑性的基础过程，使其能够响应环境信号。
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促炎M1表型的代谢特征：脂多糖(LPS)和干扰素-γ(IFN-γ)激活巨噬细胞会触发葡萄糖代谢的重编程，将细胞产能方式从OXPHOS转向有氧糖酵解，这种现象类似于癌细胞中的“瓦博格效应”。糖酵解通量的快速增加得益于葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)、己糖激酶2(HK2)和丙酮酸激酶M2型(PKM2)等关键酶和转运蛋白的上调。M1巨噬细胞中TCA循环的重编程以琥珀酸脱氢酶(SDH)活性抑制和γ-氨基丁酸(GABA)分流上调为特征，导致琥珀酸大量积累。琥珀酸通过抑制脯氨酰羟化酶(PHDs)来稳定缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)，从而进一步放大糖酵解和IL-1β的产生。此外，柠檬酸从线粒体向胞质的流出增加，用于脂肪酸生物合成，而柠檬酸积累也有助于前列腺素、一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)的产生，发挥促炎作用。戊糖磷酸途径(PPP)的增强则生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，用于通过NADPH氧化酶和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生ROS和NO。
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抗炎M2表型的代谢特征：由白介素-4(IL-4)和白介素-13(IL-13)激活的抗炎M2巨噬细胞，表现出以OXPHOS和FAO为中心的代谢特征。促进FAO可增强M2巨噬细胞的抗炎功能。M2巨噬细胞的葡萄糖代谢主要依赖OXPHOS和线粒体呼吸供能。AMPK是OXPHOS的关键调节因子，并通过促进分解代谢、抑制合成代谢和调节线粒体生物发生来影响M2极化。mTOR整合营养感知与葡萄糖代谢、脂质代谢和生物合成，是巨噬细胞代谢活化的关键调节因子之一。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)在调节细胞增殖、分化和免疫反应中发挥重要作用，并参与脂质、葡萄糖和氨基酸代谢，促进脂肪细胞分化和增强葡萄糖摄取。在M2巨噬细胞中，FAO在过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1β(PGC1β)或AMPK的调控下增加。增加谷氨酰胺代谢是另一个关键特征，谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸(α-KG)，有助于补充TCA循环中间体和生成尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)，后者促进凝集素/甘露糖受体的糖基化，这些是典型的M2极化标志物。
整合巨噬细胞代谢重编程与SRMI的核心病理生理支柱
SRMI的病理生理学汇聚于几个相互关联的支柱：炎症激活、钙稳态失衡、氧化应激、线粒体功能障碍和代谢紊乱，共同导致血流动力学不稳定。巨噬细胞代谢重编程不是一个平行事件，而是驱动这些核心病理过程的上游中心机制。
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炎症激活：巨噬细胞模式识别受体与PAMPs的结合触发了双重炎症-代谢反应。核因子κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路信号驱动促炎细胞因子基因表达，同时向有氧糖酵解的转变稳定了HIF-1α，进一步放大了IL-1β等细胞因子的转录。重要的是，这种代谢重编程本身会产生炎症信号。琥珀酸的积累抑制PHDs，增强HIF-1α稳定性，并可驱动线粒体反向电子传递产生ROS，从而激活NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体。因此，巨噬细胞代谢直接助长了炎症级联反应，形成了一个维持细胞因子释放并导致心肌抑制的正反馈循环。
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钙稳态失衡：这一支柱因巨噬细胞来源的炎症介质和活性物质而显著加剧。除了细胞因子对心肌细胞钙通道和泵的直接作用外，巨噬细胞的代谢活动也起着关键作用。例如，活化巨噬细胞释放的高迁移率族蛋白B1(HMGB1)与心肌细胞上的Toll样受体4(TLR4)结合，激活细胞内ROS信号，从而增加肌浆网舒张期钙泄漏。此外，来自巨噬细胞活动的持续氧化应激可促进关键钙处理蛋白（如Ryanodine受体2(RyR2)和肌浆网/内质网钙ATP酶2a(SERCA2a)）的翻译后修饰，破坏钙瞬变动力学，直接损害兴奋-收缩偶联。
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氧化应激：巨噬细胞是脓毒症中心脏氧化应激的关键引发者。特定的亚群，如LILRA5+巨噬细胞，是通过NADPH氧化酶2(NOX2)和线粒体泄漏产生ROS的早期强效来源。向糖酵解和活跃PPP的代谢转变进一步增强了可用于ROS生成的NADPH池。这种巨噬细胞来源的氧化爆发直接损伤心肌细胞的结构和功能蛋白。重要的是，它还靶向冠状动脉微血管内皮，增加通透性并激活炎症粘附分子，从而损害组织灌注，造成加重整体心功能的继发性缺血损伤。
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线粒体功能障碍：巨噬细胞通过间接和直接机制导致心肌细胞线粒体衰竭。iNOS的诱导导致过量的NO产生，抑制线粒体呼吸链复合体。此外，当心脏常驻巨噬细胞功能受损时，一种关键的保护性对话被破坏。TREM2hi巨噬细胞正常情况下会吞噬并清除心肌细胞通过EVs排出的线粒体。这种清除机制的失败（由于巨噬细胞功能障碍或缺失）导致受损线粒体在心肌内积聚。这些功能失调的细胞器释放mtDNA并产生过量的线粒体ROS(mtROS)，激活心肌细胞炎症小体，并形成能量危机和炎症的恶性循环。
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代谢改变：SRMI面临深刻的代谢危机，而巨噬细胞是塑造这一环境的积极参与者。它们优先使用糖酵解会升高局部乳酸水平，乳酸可作为信号分子影响邻近细胞的组蛋白乳酸化和基因表达。相反，某些巨噬细胞亚群中衣康酸的产生，可以通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)抗氧化通路对心肌细胞发挥旁分泌保护作用。通过外泌体进行的代谢物和调节性微小RNA(miRNA)的交换，进一步强调了巨噬细胞免疫代谢如何直接调节心脏代谢景观，影响底物利用和能量恢复力。
免疫代谢对话：代谢物、线粒体与细胞间通讯
SRMI并非单一细胞类型或通路的孤立事件，而是心肌细胞、免疫细胞（尤其是巨噬细胞）和血管内皮细胞之间由代谢信号介导的复杂相互作用的结果。
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代谢物作为信号分子：在脓毒症中，快速变化的代谢状态通过特定代谢物直接调节免疫细胞的基因表达和功能。例如，LPS激活的M1巨噬细胞中琥珀酸的积累不仅通过抑制PHDs来稳定HIF-1α，增强IL-1β等促炎因子的转录，还通过SDH氧化驱动反向电子传递，导致ROS爆发。相比之下，与M2巨噬细胞相关的代谢物衣康酸可抑制SDH，减少促炎细胞因子的分泌，并通过阻断SDH介导的反向电子传递和ROS生成来发挥抗炎作用，从而抑制HIF-1α积累。此外，衣康酸可以通过烷基化Kelch样ECH关联蛋白1(KEAP1)激活Nrf2抗氧化通路。糖酵解的终产物乳酸在SRMI中显著升高。研究表明，内源性、巨噬细胞来源的乳酸可代谢为乳酰辅酶A，导致直接的组蛋白乳酸化，促进LPS/IFN-γ诱导的M1巨噬细胞向M2样表型的功能性重极化。另一项研究发现，IL-4诱导的M0向M2巨噬细胞极化伴随着可互换的葡萄糖或乳酸依赖性TCA循环代谢，这直接驱动组蛋白乙酰化、M2基因转录和功能性免疫抑制，代表了一种重要的表观遗传修饰。
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线粒体：免疫代谢对话的中心枢纽：线粒体既是细胞的动力源，也是SRMI中免疫代谢对话的关键节点。脓毒症可诱发心肌细胞线粒体功能障碍，其特征是电子传递链活性受损和过量的ROS产生。线粒体DNA(mtDNA)编码呼吸链的关键组分，对线粒体功能至关重要。mtDNA作为DAMP，线粒体外膜是RIG-I样受体通路中线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)等信号分子的平台，也是NLRP3炎症小体的所在位置。线粒体信号传导的一个关键方面是mtROS的生成，它在适应性和先天性免疫调节中作为关键的二级信使，参与巨噬细胞的M1/M2极化，并决定免疫反应的类型和强度。LPS刺激巨噬细胞产生的mtROS可作为抗菌剂和氧化还原信号；通过反向电子传递产生的mtROS在NLRP3炎症小体激活过程中调节IL-1β的释放。
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细胞间通讯：细胞外囊泡：免疫代谢的协调依赖于有效的细胞间通讯。作为EVs的重要组成部分，外泌体是富含信使RNA(mRNA)、miRNA、DNA和蛋白质的纳米颗粒，在多囊泡体与质膜融合后释放到细胞外。EVs通过“旁分泌”效应促进通讯，并在SRMI中发挥重要作用。研究表明，巨噬细胞来源的外泌体中的miR-29b-3p可以转移到心肌细胞，直接识别并结合糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的3‘非翻译区(UTR)，抑制其表达，并通过调节GSK-3β Ser9位点的磷酸化水平促进心肌细胞自噬。骨髓间充质干细胞(BMSC)来源的外泌体(BMSC-Exo)分泌的miRNA-141靶向磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)并激活β-连环蛋白(β-catenin)，减轻脓毒症小鼠的心肌损伤。负载miR-126a-3p的胎盘间充质干细胞来源外泌体通过靶向磷脂酰肌醇3激酶调节亚基2(PIK3R2)、激活蛋白激酶B(AKT)和抑制NF-κB通路，抑制脓毒症诱导的心肌细胞凋亡和焦亡。BMSC-Exo及其携带的miRNA可以影响巨噬细胞M2极化，从而影响脓毒症的进程。
靶向巨噬细胞代谢的治疗策略
巨噬细胞代谢与功能在SRMI期间的紧密联系，为探索新的治疗策略提供了分子理论依据。目前的研究重点日益指向巨噬细胞代谢的靶向调节，旨在恢复心脏免疫稳态。
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小分子代谢调节剂：直接调节代谢酶活性或相关信号通路的小分子代谢调节剂，显示出显著的临床转化潜力。抑制过度活跃的糖酵解是减轻有害M1极化的关键策略。研究发现，转录因子Krüppel样因子14(KLF14)的激动剂通过抑制HK2转录，有效限制巨噬细胞糖酵解并减少促炎细胞因子释放，从而提高脓毒症小鼠的存活率。另一方面，增强M2巨噬细胞所依赖的OXPHOS和FAO，有助于促进修复功能。作为中央能量传感器，AMPK是线粒体稳态的关键调节因子。在脓毒症治疗的背景下，二甲双胍通过诱导轻度能量应激和激活AMPK，协调地抑制NF-κB活性和促炎细胞因子网络。同样，PPARγ激动剂吡格列酮通过增强FAO，显著改善脓毒症相关的器官功能障碍，这一过程涉及线粒体生物发生和抗氧化防御系统的激活。直接补充免疫调节代谢物也是一种有效方法；例如，衣康酸衍生物可以通过激活Nrf2通路发挥抗炎和细胞保护作用。
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核酸与精准纳米疗法：核酸和精准纳米疗法的快速发展为代谢免疫治疗提供了前所未有的特异性。基因沉默策略利用精心设计的纳米载体进行靶向递送。例如，封装HMGB1特异性小干扰RNA(siRNA)的脂质纳米颗粒可有效阻断急性炎症反应。沉默特定枢纽基因LILRA5可显著减弱脓毒症早期巨噬细胞介导的氧化应激爆发。使用脂质纳米颗粒封装的siRNA靶向并沉默巨噬细胞C-X-C基序趋化因子配体2(Cxcl2)，可显著减少心肌中性粒细胞浸润、减轻炎症并减小梗死面积，同时证明异常的巨噬细胞趋化活性是加重炎症后心肌缺血损伤的关键靶点。近年来，智能纳米系统的设计理念日益精密。自组装纳米系统LDO巧妙整合了衣康酸衍生物和糖酵解抑制剂氯尼达明，通过协同调节糖酵解通量和干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路，在复杂炎症环境中重建巨噬细胞极化平衡。
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生物制剂与细胞来源疗法：生物制剂和细胞来源疗法为代谢免疫调节开辟了新维度。外泌体疗法作为一种极具前景的无细胞策略，具有模拟天然细胞间通讯的独特优势。间充质干细胞来源的外泌体作为多效性信号载体，能够同时递送多种治疗性miRNA并调节复杂的代谢网络。研究表明，BMSC-Exos中的miR-141通过微调PTEN/β-catenin轴，显著改善SRMI的病理进展。同样值得注意的，miR-126a-3p通过对PI3K/AKT和NF-κB信号网络的多靶点调节，不仅抑制心肌细胞死亡，还促进组织修复微环境的形成。右美托咪定通过miR-29b-3p/GSK-3β轴调节外泌体介导的巨噬细胞-心肌细胞对话，从而缓解脓毒症相关心肌损伤。
综上所述，巨噬细胞代谢重编程是SRMI病理进程中的核心枢纽。靶向这一轴心，调节其代谢状态与免疫功能，代表了从传统抗炎向精准免疫代谢调节转变的重要治疗新策略。未来的研究需要在更接近临床的模型（如伴有共病或老龄的模型）中验证这些策略，并解决其靶向性、安全性和长期疗效等关键问题，以推动其向临床应用转化。
