通过精子捐赠传播F12相关性遗传性血管性水肿的首例报告：对辅助生殖技术中遗传病传播及筛查的启示

《Frontiers in Immunology》：Transmission of F12-related hereditary angioedema through a sperm donor

这篇综述（研究论文）首次报道了F12基因T328K致病性变异通过精子捐赠在辅助生殖技术中传播的案例，并基于此阐述了遗传性血管性水肿伴正常C1抑制剂（HAE-nC1INH）中FXII相关亚型（HAE-FXII）的遗传特征与临床意义。文章核心揭示了具有不完全外显率（incomplete penetrance）和显著性别依赖性的常染色体显性（autosomal dominant）遗传病，如何在无症状供者中“沉默”传播，进而对多个后代健康构成风险，并就此讨论了遗传咨询、供者筛查（donor screening）及通知策略的政策意义。

　　

引言

遗传性血管性水肿（Hereditary angioedema, HAE）是一种以皮肤、胃肠道和上呼吸道反复发生皮下及黏膜下水肿为特征的罕见遗传病，其根本病理机制在于缓激肽（bradykinin）的过度生成。最常见的类型由SERPING1基因变异导致C1抑制剂（C1INH）缺乏或功能障碍（HAE-C1INH）。然而，约10-15%的患者具有正常的C1INH水平与功能，被归类为HAE伴正常C1抑制剂（HAE-nC1INH），目前已发现包括F12在内的8个相关基因。其中，由F12基因致病性变异导致的HAE-FXII是继SERPING1之后第二常见的HAE病因。

A/p.Thr328Lys (T328K) variant is also displayed. (B) Pedigrees of the two families reported in this study. Sperm donor symbols are depicted in blue. Half-filled symbols indicate heterozygous carrier status for the F12 T328K variant. (C) Schematic timeline summarizing the key events of the present study. All images used to illustrate the timeline are license-free and were obtained from the NIAID NIH BioArt Source (https://bioart.niaid.nih.gov) and Vecteezy (https://www.vecteezy.com/).">

HAE-FXII的一个关键特征是致病性变异的高度同质性。超过98%的患者携带同一个复发错义变异c.983C>A/p.Thr328Lys（T328K），提示其为奠基者效应（founder effect）的结果。该变异在FXII蛋白中引入了一个新的纤溶酶和凝血酶切割位点，导致功能获得，使突变FXII蛋白不依赖经典接触途径即可激活，从而促进缓激肽过量产生。另一核心临床特征是不完全外显率和显著的性别依赖性。男性携带者的外显率极低（<10%），而女性携带者则高得多（约60-80%），但依然不完全。这种性别差异很大程度上归因于雌激素对接触系统组分的正向调节作用。因此，疾病发作或加重常与雌激素暴露相关。

方法

本研究报告的两例家庭分别在西班牙莱里达的圣玛丽亚大学医院过敏科（家庭1）和巴塞罗那的瓦尔德希伯伦大学医院过敏科（家庭2）就诊。研究获得了知情同意及伦理委员会批准。实验室检测包括通过比浊法测定血清C3、C4、C1INH水平，以及通过ELISA检测C1INH功能活性。基因筛查则通过PCR扩增F12基因第9外显子并进行桑格测序来完成。

结果

1. 通过精子捐赠疑似传播F12 T328K突变的一个家庭

家庭1的先证者为一名18岁女性，无血管性水肿家族史。她在使用含雌激素的口服避孕药后，出现反复面部、喉部及足部血管性水肿，对常规抗过敏治疗（抗组胺药、皮质类固醇、肾上腺素）反应不佳。实验室检查显示C4水平和C1INH功能正常，排除了HAE-C1INH。鉴于症状与雌激素的明确时间关联，提示缓激肽介导机制，遂进行F12基因分析，结果检出杂合T328K变异。

进一步的家族分离研究发现，先证者的母亲不携带该变异，排除了母系遗传。值得注意的是，先证者与其双胞胎兄弟均为通过体外受精（in vitrofertilization）并使用同一匿名捐精者精子受孕。基因检测证实其无症状的双胞胎兄弟同样为T328K杂合携带者，仅有单次轻微唇部水肿史。这强烈提示变异源自父亲，即精子捐赠者。

2. 确认F12 T328K突变通过精子捐赠者传播

基于上述发现，研究团队联系了生育诊所。诊所随后联系了精子库，对捐赠者进行的基因检测证实，他正是F12 T328K变异的杂合携带者。这直接证明了该致病性变异是通过辅助生殖技术传播的。

3. 从同一捐精者中识别出另一名F12 T328K携带者

在确认捐精者为携带者后，生育诊所启动了一项通知程序，联系了所有曾使用该捐精者精子并已生育后代的女性。通知信告知了在捐精者中发现F12 T328K变异的情况、相关疾病（HAE-FXII）的常染色体显性遗传模式（子代有50%概率遗传）、以及其不完全和性别依赖的外显率特点。

数月后（2025年中），另一名收到通知的女性携其女儿赴瓦尔德希伯伦大学医院过敏科就诊。基因检测证实，这名21岁的女儿同样是F12 T328K变异的无症状杂合携带者，目前正在临床随访中。由此，通过同一匿名捐精者，识别出了两个不相关的携带者家庭。

讨论

本研究首次记录了HAE-FXII通过精子捐赠传播的案例，并得到了捐赠者携带状态的分子确认。先证者的临床表现——对常规治疗无效、补体参数正常、症状呈雌激素依赖性——是HAE-FXII的典型特征。其无症状的男性双胞胎兄弟则凸显了该病在男性中低外显率的特点，这使得致病性变异得以“沉默”地跨代传播，在精子捐赠的背景下尤其值得关注。

本案例中捐精者很可能因无症状而未在常规筛查中被发现。HAE-FXII的T328K变异地理分布高度不均，在伊比利亚半岛（尤其是西班牙、葡萄牙）报道最为集中。考虑到本研究中涉及的诊所和家庭均位于加泰罗尼亚，捐精者很可能源自该高危地区。

本研究并非孤例。此前已有多种遗传病通过配子捐赠传播的报告，包括常染色体显性遗传病（如肥厚型心肌病、神经纤维瘤病1型、Li-Fraumeni综合征）和X连锁隐性遗传病（如肾上腺脑白质营养不良症、Lowe综合征）。在多数案例中，捐赠者本人无症状或仅轻微受累，标准筛查未能发现。

A/p.Thr328Lys (T328K) variant is also displayed. (B) Pedigrees of the two families reported in this study. Sperm donor symbols are depicted in blue. Half-filled symbols indicate heterozygous carrier status for the F12 T328K variant. (C) Schematic timeline summarizing the key events of the present study. All images used to illustrate the timeline are license-free and were obtained from the NIAID NIH BioArt Source (https://bioart.niaid.nih.gov) and Vecteezy (https://www.vecteezy.com/).">

生育诊所在得知情况后迅速联系捐精者并进行确认，随后通知其他可能受影响家庭的做法，体现了良好的临床与伦理实践。尽管保密限制使研究者无法获知该捐精者的子代总数，但这一通知策略成功识别出至少另一名无症状携带者，使其能在症状出现前就得到专科随访，符合不伤害与受益原则。

这些发现对精子捐赠项目的遗传筛查实践提出了重要问题。现行的捐赠者筛查主要集中于传染病和部分携带频率较高的隐性遗传病，而对于外显率不完全、可能在青年期无临床症状的常染色体显性遗传病，通常未纳入常规筛查。虽然对所有可能的显性疾病进行普筛既不现实也不可行，但本研究提示，对特定疾病进行针对性筛查是值得考虑的。HAE-FXII因其潜在的重症乃至危及生命的临床表现、强烈的激素调节导致的延迟或性别依赖性表达、以及存在有效的靶向治疗，成为一个范例。在此背景下，考虑在疾病更为流行的地区，对精子捐赠者进行针对HAE-FXII（尤其是高发的F12 T328K变异）的靶向筛查，是一种合理且相称的策略。

总而言之，本研究通过F12 T328K致病性变异经精子捐赠传播的实例，揭示了具有不完全、性别依赖性外显率的常染色体显性遗传病在辅助生殖领域带来的挑战。随着辅助生殖技术的广泛应用，如何审慎管理这类罕见但具有重要临床意义的遗传病，对于保障患者最佳诊疗和促进知情决策将愈发重要。