《Frontiers in Endocrinology》：Association of thyroid nodules with comorbidity burden and prognosis in patients with heart failure, anemia, and hyperuricemia: a retrospective cohort study
1 引言
心力衰竭（HF）是全球性的重大健康挑战，影响着全球超过6400万人，是主要的致残和致死原因之一。尽管药物和器械治疗取得了进展，心力衰竭患者的预后依然不佳，首年死亡率在4%到45%之间，平均死亡率约为33%。贫血和高尿酸血症（HUA）是心力衰竭，特别是射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的常见合并症，与更严重的临床症状和更差的预后相关。
甲状腺功能障碍与心血管系统功能密切相关，可能影响心脏结构、功能和血管内皮功能。对于已有心力衰竭的患者，甲状腺功能是关键的预后指标。慢性应激可能诱发甲状腺细胞异常增殖和分化，导致结节形成。作为一种甲状腺的结构性改变，甲状腺结节（TNs）是一种临床常见的甲状腺疾病，检出率逐年上升。然而，甲状腺结节与心力衰竭合并贫血、高尿酸血症患者预后的关系尚不完全明确。焦虑和抑郁是公认的心力衰竭患者面临的问题，会对预后产生不利影响。早期识别与甲状腺结节相关的心血管风险因素以及共存的抑郁和焦虑情绪，对于改善患者结局具有重要意义。
本研究旨在探讨甲状腺结节相关的情绪变化与伴有贫血和高尿酸血症的HFrEF患者的风险及预后的相关性，为临床诊疗提供理论依据。
2 方法
2.1 研究人群
本研究采用回顾性队列设计，收集了2018年1月1日至2022年9月1日期间，以HFrEF为主要出院诊断的住院患者，共计185例同时患有贫血和高尿酸血症的HFrEF患者。纳入标准包括：(1) 符合欧洲心脏病学会（ESC）的HFrEF诊断标准；(2) 左心室射血分数（LVEF）<40%且N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平升高；(3) 年龄33-85岁。排除标准包括使用黄嘌呤氧化酶抑制剂、降尿酸药物或秋水仙碱；有甲状腺治疗史或甲状腺功能障碍；严重肝肾功能不全；恶性肿瘤；活动性感染性疾病（如结核病）；以及严重精神障碍。本研究经机构审查委员会批准，并遵循《赫尔辛基宣言》。
2.2 变量定义
贫血的诊断基于世界卫生组织标准：非妊娠女性血红蛋白<120 g/L，男性<130 g/L。高尿酸血症的诊断标准参照《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识（2023年版）》：两次空腹血尿酸>420 μmol/L。超声检查由两名经验丰富的超声医生独立分析甲状腺结节特征（大小、方位、边界、结构、回声）及心脏结构和功能参数，使用如飞利浦EPIQ5和日立Ascendus等彩色多普勒超声诊断系统，有分歧的结果由第三位医生仲裁。实验室检测：所有研究对象在入院后空腹8小时采集静脉血，使用化学发光免疫分析法（CLIA）测量全血细胞计数（CBC）、甲状腺激素水平和各种生化参数。
2.3 焦虑和抑郁评估
患者入院后48小时内，使用中文版医院焦虑抑郁量表（HADS）评估其焦虑和抑郁症状。该量表由两个分量表组成，各含7个项目，分别用于评估焦虑症状（HADS-A）和抑郁症状（HADS-D）。根据在中国人群中的验证研究，当分量表得分达到或超过8分时，认为存在具有临床意义的心理问题。根据超声诊断标准和实验室检查，将符合甲状腺结节诊断标准的患者分为甲状腺结节组（94例）和非甲状腺结节组（91例）。基线人口统计学、临床特征、实验室检查和药物治疗数据从医院记录中提取。主要复合终点包括全因死亡、心力衰竭再住院和心血管事件（急性冠脉综合征、卒中）。数据通过电子病历审查和电话随访收集，随访持续至2024年1月31日。
2.4 统计分析
使用SPSS和Prism软件进行统计分析。连续计量数据首先进行正态性检验。符合正态分布的数据以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。两组间人口统计学特征比较，连续数据采用Wilcoxon-Mann-Whitney检验，分类数据以百分比表示，采用χ2检验或Fisher精确检验评估差异。采用Spearman相关分析探讨甲状腺结节患者焦虑、抑郁与心力衰竭合并贫血和高尿酸血症（HUA）的相关性。ROC曲线分析用于评估焦虑和抑郁对甲状腺结节的诊断价值。Kaplan-Meier生存分析用于评估两组的长期结局。采用单变量分析（P ≤ 0.1）确定HFrEF合并贫血、HUA及甲状腺结节患者中与焦虑、抑郁情绪相关的心血管风险因素，显著变量纳入多变量Cox回归分析，以识别不良结局的独立预测因子，双侧P < 0.05为有统计学意义。为确保多变量模型的稳定性，使用方差膨胀因子（VIF）评估协变量间的多重共线性，VIF < 5表示无显著共线性。此外，考虑到协变量数量与样本量和事件数的比例，计算了事件与变量比（EPV），遵循简约原则，基于统计学意义和临床相关性选择变量，确保EPV比值可接受。
3 结果
3.1 基线临床特征和共病情况
本研究共纳入185例符合标准的患者，包括甲状腺结节组94例（49.2%）和非甲状腺结节组91例（50.8%）。与基线数据相比，甲状腺结节组患者超重、严重抑郁和抑郁发生率更高。两组在冠心病（CHD）、高血压、心房颤动（AF）和糖尿病（DM）的发病率上存在显著统计学差异（P < 0.05 或 P < 0.01）。
3.2 入院实验室参数比较
两组基线实验室参数（包括常规和生化检验）的比较分析显示，甲状腺结节组在以下参数有统计学显著差异（P < 0.05）：平均红细胞体积（MCV）、凝血酶原活动度、纤维蛋白原水平以及游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）与游离甲状腺素（FT4）的比值高于非结节组。相反，总胆红素、直接胆红素、FT4和主动脉反流面积在结节组显示出统计学显著差异（P < 0.05 或 P < 0.01）。其他实验室参数未见显著差异（P > 0.05）。
3.3 甲状腺结节相关临床因素的多变量逻辑回归分析
在多变量逐步逻辑回归分析中，以是否存在甲状腺结节为因变量，旨在识别与此合并症相关的独立临床因素。校正混杂因素后，七个变量成为统计学显著的独立相关因素。结果显示，抑郁（OR = 4.814, 95% CI: 2.561-9.408, p < 0.001）、心房颤动（OR = 4.457, 95% CI: 2.089-9.508, p < 0.001）、冠心病（OR = 2.447, 95% CI: 1.319-4.542, p = 0.005）和氯吡格雷使用（OR = 2.381, 95% CI: 1.272-4.458, p = 0.007）与存在甲状腺结节的可能性更高显著相关。在连续变量中，较高的FT4水平与结节存在呈正相关（OR = 1.137, 95% CI: 1.038-1.246, p = 0.006），而较高的体重（OR = 0.964, 95% CI: 0.931-0.997, p = 0.034）和较高的纤维蛋白原水平（OR = 0.621, 95% CI: 0.463-0.833, p = 0.001）呈负相关。较高的脉搏率也显示出显著但较弱的相关性（OR = 1.019, 95% CI: 1.002-1.037, p = 0.028）。逻辑回归模型的共线性诊断显示，所有预测因子的方差膨胀因子（VIF）均远低于临界值5，确认“抑郁”与其他临床参数无显著共线性。模型可靠性得到支持，结局事件数（94例甲状腺结节）与纳入的7个协变量相比，事件与变量比（EPV）约为13.4，超过了建议的最小值10，从而最小化了过拟合风险。
3.4 两组患者代谢和心功能指标与情绪障碍的相关性分析
采用Pearson相关分析评估血糖代谢、尿酸、心功能指标与情绪障碍之间的关联。结果显示，抑郁和焦虑呈高度正相关（r = 0.441, P = 0.000）。抑郁和焦虑评分与糖化血红蛋白（HbA1c）呈正相关（r = 0.165, P = 0.003; r = 0.145, P = 0.008），与N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）呈负相关（r = -0.139, P = 0.012; r = -0.146, P = 0.008）。尿酸与左心室射血分数（LVEF）呈负相关（r = -0.175, P = 0.001），与NT-proBNP呈中度正相关（r = 0.280, P < 0.001）；与焦虑或抑郁无相关性。尿酸水平升高与心功能不全和NT-proBNP升高相关，而慢性高血糖（HbA1c）与情绪障碍呈正相关。异常情绪与心脏神经激素激活（NT-proBNP）呈负相关，提示该队列中“代谢-心功能-情绪”三者共存的复杂关系。
3.5 抑郁评分对甲状腺结节存在的预测价值
ROC曲线分析结果显示，患者抑郁的ROC曲线下面积为0.676（95% CI = 0.615–0.736），敏感性为84.6%，特异性为86.5%，最佳截断值为3.5（P = 0.000）。对于甲状腺结节患者的焦虑，ROC曲线下面积为0.559（95% CI = 0.496–0.621），敏感性为88.5%，特异性为90.6%，最佳截断值为1.5（P = 0.066）。两组均未达到极高的诊断准确性，但抑郁组的抑郁评分在预测甲状腺结节形成方面表现出良好的诊断价值。
3.6 Cox回归生存时间分析中抑郁与较短生存期相关
在中位随访期21.78个月期间，共有181名患者（99.5%）经历了至少一次确认的不良结局，包括118名患者（63.8%）因心力衰竭进展住院，24名患者（13%）死亡，以及38名患者（20.5%）发生心血管事件。在Kaplan-Meier生存曲线分析中，抑郁组的中位生存时间为14.0个月，非抑郁组为18.0个月，焦虑组为14.0个月。非焦虑组显示出最佳的中位生存时间，为20.0个月。抑郁与甲状腺结节风险密切相关，并显著缩短了“无结节生存期”。
3.7 多变量Cox回归分析中房颤、糖尿病和凝血酶原活动度独立预测不良结局
采用逐步Cox比例风险模型评估共病的独立预后价值。根据单变量分析结果，将存在显著差异的变量纳入Cox回归模型。在心血管共病中，以下变量与终点事件风险显著相关（P < 0.05）：凝血酶原活动度（HR = 1.007, 95% CI: 1.001–1.013, P = 0.017）；糖尿病史（HR = 1.318, 95% CI: 1.022–1.699, P = 0.033）；心房颤动史（HR = 1.947, 95% CI: 1.354–2.799, P < 0.001）；纤维蛋白原水平（HR = 1.115, 95% CI: 0.097–1.248, P = 0.057）；以及游离甲状腺素（FT4）（HR = 1.037, 95% CI: 0.998–1.077, P = 0.060）。在Cox比例风险模型中，方差膨胀因子分析表明不存在多重共线性（所有VIF < 3）。多变量模型包含6个协变量，随访期间观察到181个复合终点事件。这产生了稳健的EPV比值（>20），表明模型不太可能过拟合，且所识别的独立预后因素在统计学上是可靠的。
4 讨论
甲状腺结节是最常见的甲状腺疾病。本研究结果表明，甲状腺结节患者往往超重，冠心病和高血压发病率高，提示这些患者的心血管疾病风险显著增加。这可能与甲状腺结节潜在的亚临床甲状腺功能障碍、炎症反应和代谢紊乱有关。这些因素可通过影响食物摄入、血脂血糖代谢以及血管内皮功能，促进心血管疾病的发生和发展，从而影响心血管疾病患者的预后。
贫血是充血性心力衰竭的常见表现，由细胞因子介导的骨髓抑制引起，并与较差的生存率相关。高尿酸血症是急性或慢性心力衰竭患者预后不良的独立预测因子，且独立于基线左心室射血分数。
在本研究的HFrEF合并贫血和高尿酸血症患者中，左右心室和心房功能的进行性恶化导致甲状腺激素代谢紊乱，影响纤维蛋白原合成和凝血酶原活性。这反映了晚期心力衰竭的全身性液体和代谢状况恶化，其特征是心动过速、液体潴留、肝淤血、胆汁淤积、胆红素升高、肾血流量减少、营养不良和外周代谢变化，所有这些都影响预后。这些发现揭示了甲状腺结节背后共同的代谢和炎症病理生理基础。冠心病、心肌梗死、心力衰竭和高血压等心血管疾病可能增加抑郁风险，但不会增加焦虑风险。高尿酸血症和糖尿病等心血管代谢危险因素也在焦虑、抑郁与心血管疾病之间的关系中起中介作用。
甲状腺疾病、焦虑和抑郁之间存在很强的相关性。甲状腺结节本身可能对患者的心理健康产生负面影响，有甲状腺结节的个体比没有结节的个体更容易出现焦虑和抑郁症状。本研究结果表明，在HFrEF合并贫血和高尿酸血症的患者中，抑郁是与甲状腺结节存在关联最强的因素。虽然横断面分析无法得出因果关系，但这种强关联提示了潜在的共享病理生理途径，涉及神经内分泌失调，其关联强度超过了心房颤动和冠心病等传统危险因素。HFrEF合并症患者抑郁和焦虑情绪的变化通过神经内分泌和炎症途径加剧心力衰竭的病理进展，最终影响患者的生存率。
在正常甲状腺功能范围内，较高的FT4浓度与心房颤动和心力衰竭风险增加相关，而较低的FT4浓度与老年人多种不良事件（包括死亡）风险降低相关。值得注意的是，本研究结果表明，在患有贫血和高尿酸血症的HFrEF合并甲状腺结节患者中，凝血功能参数、心房颤动和糖尿病是该人群预后不良的独立危险因素。随访期间血红蛋白浓度的变化与预后无关。
射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）合并贫血和高尿酸血症的患者表现出相互促进的疾病相互作用，显著恶化了预后并降低了生存率。这些心力衰竭合并症中潜在的亚临床甲状腺功能障碍涉及不同的病理生理机制，其中甲状腺结节可能通过包括抑郁情绪变化在内的多种途径影响患者结局。甲状腺激素与心功能之间复杂的相互作用是否产生双向影响，需要进一步研究。在患有复杂合并症的HF患者中，必须分析心理因素，这在临床实践中需要最积极和最全面的综合管理。
5 结论
总之，甲状腺结节与HFrEF合并贫血和高尿酸血症患者更重的心血管共病负担和更差的预后相关。临床应关注此类患者的心血管风险评估，心脏科医生在遇到严重抑郁和心房颤动的患者时应格外注意甲状腺，并优化综合管理策略以改善预后。
本研究仍有一些局限性：首先，甲状腺结节和甲状腺功能仅在入院时检查，未进行甲状腺自身抗体检测，且未在随访期间评估。其次，本研究是单中心、回顾性、观察性研究，样本量相对较小，可能引入选择偏倚。此外，作为横断面和回顾性研究，难以建立明确的因果关系。研究分析了2018年至2022年的数据，由于我们目前处于2026年，存在四年的差距，可能会略微降低研究结果的临床或实际影响。第三，作为一项回顾性观察研究，我们的发现建立了统计关联，但无法证明因果关系。例如，虽然我们发现抑郁与甲状腺结节之间存在强关联，但我们无法确定是抑郁促进了结节形成，还是两者都是心力衰竭中全身应激的下游表现。最后，一些潜在的影响因素未被纳入分析，这可能影响了结果。鉴于研究期涵盖2020-2021年，我们应考虑COVID-19大流行是否引入了数据偏差或异常。如果认为合适，将其作为一个特定的局限性提及将是有益的。未来的研究应进行多中心、大样本的前瞻性研究，以进一步探讨甲状腺结节与心血管疾病之间的关系。
