《Frontiers in Immunology》：Periodontitis and systemic diseases: insights into the correlation, mechanisms, and clinical implications
编辑推荐：
本综述系统梳理了牙周炎与心血管疾病、糖尿病、呼吸系统疾病、早产、阿尔茨海默病、慢性肾病、类风湿关节炎及幽门螺杆菌感染等众多系统性疾病的双向关联与共同病理机制。文章强调，牙周炎并非仅仅是局部口腔问题，而是通过细菌移位、全身性炎症、免疫失调及氧化应激等通路，驱动全身健康风险的“慢性炎症发动机”，为跨学科临床协作提供了重要的科学依据。
1. 引言
牙周炎是一种由牙菌斑生物膜引发的慢性口腔感染性炎症疾病，累及牙周支持组织，最终导致牙周附着丧失。2018年的新分类共识报告将牙周炎分为四个阶段（I–IV期）和三个等级，分级评估了疾病进展风险、预后及对全身健康的潜在影响。全球约有35%-50%的成年人受其影响，其中重度牙周炎是成年人牙齿丧失的主要原因，构成了重大的全球公共卫生挑战。传统上，牙周炎被视为局限于口腔的疾病，但越来越多的证据表明，它是一个慢性的炎症病灶，能够通过血源性播散和免疫介导的途径，系统性传播病理效应，与多种系统性疾病存在显著的共病关联。本文旨在系统综述当前关于牙周炎与一系列系统性疾病之间流行病学关联、机制通路及证据等级的现有知识，为跨学科临床协作奠定科学基础。
2. 牙周炎与心血管疾病
心血管疾病（CVD）是全球主要的死亡原因，约占全球总死亡人数的30%。牙周炎与CVD之间存在明确的流行病学关联。其潜在病理生理机制主要包括两方面：牙周致病菌对血管的直接定植，以及牙周炎驱动的炎症级联反应引发的间接系统性扰动。
在动脉粥样硬化（AS）方面，牙周致病菌或其产物可进入循环，激活宿主炎症反应，加速动脉粥样硬化病变的发生、成熟和进展。在动脉粥样硬化斑块中已鉴定出如伴放线聚集杆菌（A. actinomycetemcomitans）、牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）等多种口腔病原体。动物研究表明，牙周致病菌感染可加速动脉粥样硬化形成。尽管孟德尔随机化分析未发现牙周炎遗传易感性对冠状动脉AS风险有显著因果效应，提示两者可能因共同风险因素（如吸烟）而共存，但控制牙周感染可能通过减轻全身炎症负担间接延缓AS进展。
在冠心病（CHD）和心肌梗死（MI）方面，中重度牙周炎与CHD的患病和发生显著相关，可能是CHD的潜在独立危险因素。CHD患者血清中针对P. gingivalis等牙周致病菌的抗体水平升高。此外，中重度牙周炎与急性心肌梗死（AMI）风险显著相关，且存在性别差异，在女性中关联更强。牙周炎患者牙槽骨丧失越严重，未来发生冠脉事件的风险越高。
在脑卒中方面，重度和中度牙周炎患者发生脑卒中的风险分别比无牙周炎者高2.55倍和1.71倍，且风险随疾病严重程度增加而升高。
潜在病理生理机制包括：牙周致病菌通过破坏的牙龈上皮屏障进入体循环，定植血管壁，其毒力因子（如脂多糖LPS、牙龈蛋白酶）可促进泡沫细胞形成，加速斑块发展。同时，慢性牙周病变释放的促炎介质直接损伤内皮细胞，促进单核细胞粘附和泡沫细胞形成，并激活凝血系统，促进血栓形成。近期假说提出了“口腔感染-免疫失调-血管病变”轴，作为两者关联的关键生物学基础。
3. 糖尿病
糖尿病（DM）与牙周炎存在明确的双向相互作用。糖尿病患者罹患牙周炎的风险是血糖正常者的2-4倍，且临床表现更严重。血糖水平是此关联的关键决定因素，糖化血红蛋白（HbA1c）水平被推荐用于牙周炎严重程度的分层。妊娠期糖尿病（GDM）也与更严重的牙周炎相关，两者之间存在“炎症恶性循环”。
糖尿病影响牙周炎的机制涉及晚期糖基化终末产物（AGEs）在牙周组织累积，激活局部免疫炎症反应，上调白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，加剧氧化应激，破坏核因子κB受体活化因子配体（RANKL）/骨保护素（OPG）通路，促进牙槽骨吸收。
反过来，牙周炎也会影响糖尿病。与非牙周炎者相比，牙周炎患者出现糖化血红蛋白升高、空腹血糖升高和糖尿病前期的比例更高，血糖控制不佳和发生糖尿病并发症的风险增加6倍。改善口腔卫生可降低2型糖尿病（T2DM）发病风险。非手术牙周治疗（NSPT）可降低糖尿病患者HbA1c水平，对基线HbA1c较高的患者效果更明显，并能显著降低高敏C反应蛋白（hs-CRP）、IL-6等系统性炎症标志物水平。
牙周炎影响糖尿病的机制涉及牙周致病菌及其产物进入体循环，损害胰岛素信号、增加胰岛素抵抗，并可能破坏肠道菌群稳态。
4. 呼吸系统疾病
口腔与肺部的直接解剖连接为口腔病原体向肺部移位提供了途径，牙周炎与肺炎等呼吸系统疾病存在显著关联。
在2019冠状病毒病（COVID-19）方面，牙周炎可能使COVID-19严重程度增加约3.7倍。牙周炎可能通过直接吸入病原体或通过慢性系统性炎症级联间接加剧细胞因子风暴，从而加速下气道损伤。
在慢性阻塞性肺疾病（COPD）方面，两者存在双向相互作用，共享吸烟、老龄化等关键风险因素。孟德尔随机化分析揭示了牙周炎对COPD的潜在因果关系，表明牙周炎是COPD的重要风险因素。牙周治疗可改善COPD患者的肺功能。机制上，牙周致病菌可直接移位至肺部，诱发肺部炎症，而牙周炎可通过诱导中性粒细胞-巨噬细胞失衡、炎症因子失调等破坏免疫稳态，加剧COPD。
在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和哮喘方面，证据存在不一致。大数据库分析提示牙周炎与OSA可能存在正相关，但研究异质性高。关于哮喘，一些研究发现哮喘可能是牙周炎的保护因素（可能与Th2免疫反应优势有关），而另一些研究则证实牙周炎患者发生严重哮喘的风险升高3倍。
在肺癌方面，流行病学研究显示慢性牙周炎与肺癌风险增加2.3倍相关，在中年非吸烟女性中尤为明显。
互动机制主要涉及口腔微生物群的作用。关键病原体可通过吸入或唾液传播直接进入呼吸道，其分泌的蛋白水解酶可降解口咽粘膜结构，促炎细胞因子可刺激呼吸道上皮细胞，诱发上皮损伤，增加病原体定植风险。
5. 早产
早产（分娩孕周<37周）是发达国家围产期死亡和残疾的主要原因。大量研究表明，母亲牙周炎与早产风险显著相关，牙周炎孕妇发生早产的风险是无牙周炎孕妇的2倍，病例对照研究甚至显示风险增高可达6倍。
机制上，牙周炎的细菌和内毒素可经血行转移至胎盘，直接损伤胎盘组织并诱发绒毛膜羊膜炎。牙周病变的炎症介质也可系统性扩散，触发胎盘组织的免疫炎症反应，释放促炎细胞因子进入羊水，从而引发早产。此外，自发性早产和牙周炎共享对炎症表型的遗传易感性。
6. 阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病。大量证据表明牙周炎与认知能力下降存在双向关联。牙周炎患者发生AD的风险增加约1.7倍。在AD患者大脑中检测到了A. actinomycetemcomitans和P. gingivalis等特定牙周致病菌。
P. gingivalis及其毒力因子在牙周炎影响AD的过程中起关键作用，神经炎症是连接两者的关键机制环节。P. gingivalis的脂多糖（LPS）可通过Toll样受体2/4（TLR2/4）激活小胶质细胞，释放IL-1β，进而上调β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）的活性和表达，加剧β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。LPS还可激活糖原合成酶激酶3（GSK-3），诱导Tau蛋白过度磷酸化和神经原纤维缠结（NFTs）形成，共同推动AD进展。此外，牙周炎引发的系统性炎症反应也可诱导神经退行性改变。
7. 慢性肾脏病
慢性肾脏病（CKD）以肾小球滤过率（GFR）进行性下降为特征。牙周炎与CKD存在双向关联，共享肥胖、吸烟等共同风险因素。CKD患者患牙周炎的风险是肾功能正常者的2倍，中重度牙周炎与CKD相关死亡率相关。
机制联系主要涉及微生物、炎症和氧化应激通路。特定牙周致病菌通过其毒力因子-宿主受体相互作用及下游信号通路导致肾损伤。牙周炎相关的炎症因子可诱导CD4(+) T细胞分化为辅助性T细胞17（Th17），产生白细胞介素-17A（IL-17A）等，共同促进肾脏血栓事件。牙周炎还会触发免疫细胞产生活性氧（ROS），诱导脂质过氧化和 subsequent 肾损伤。反过来，CKD患者唾液成分和功能改变，可能改变口腔微生物群，增加牙周致病菌定植风险。
8. 类风湿关节炎
类风湿关节炎（RA）是一种系统性自身免疫性疾病。RA患者牙周炎患病率更高，牙周表现更严重。牙周炎被认为是RA的潜在病因学触发因素。非手术牙周治疗后，RA患者的临床疾病活动评分和C反应蛋白（CRP）水平显著下降。
机制上，牙周致病菌的病原相关分子模式（PAMPs）被免疫细胞识别，分泌促炎细胞因子。同时，细菌吞噬和补体因子抑制可触发细胞凋亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs）。牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）还可通过其牙龈蛋白酶、分子模拟和肽基精氨酸脱亚胺酶（PPAD）诱导新的瓜氨酸化表位生成，进而引发抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）产生。ACPA进入体循环，触发滑膜组织的自身免疫反应，最终导致RA。
9. 幽门螺杆菌感染
研究表明，幽门螺杆菌（H. pylori）可在牙菌斑生物膜中检出。观察性研究的Meta分析显示，牙周病患者感染H. pylori的比值比（OR）为2.07。反过来，H. pylori感染也会增加牙周炎风险，根除H. pylori可能降低此风险。然而，关于慢性牙周炎与龈下菌斑、龈沟液或胃组织中H. pylori检测的关联，研究结果存在争议。
10. 牙周炎与系统性疾病间的潜在关联机制
超越局部口腔疾病的范畴，牙周炎是慢性低度炎症和免疫激活的关键来源，通过六大核心共享机制与系统性疾病交汇：1. 牙周致病菌及其毒力因子的直接入侵和系统性播散；2. 牙周炎诱导的慢性全身性炎症；3. 免疫功能障碍和异常激活；4. 分子模拟和自身免疫；5. 肠道菌群失调；6. 氧化应激和细胞损伤。此外，吸烟、肥胖等共同行为风险因素也促进了两者的发展。
局部炎症的持续存在最终导致慢性全身性炎症，这是连接牙周炎与各种系统性疾病的关键机制。调节性淋巴细胞（特别是调节性B细胞Bregs和调节性T细胞Tregs）功能异常、适应不良的“训练免疫”以及意义未明的克隆性造血（CHIP）是核心免疫机制。菌群失调、屏障功能障碍和持续免疫激活构成的恶性循环，使牙周组织和全身循环长期处于慢性炎症状态，从而诱发RA、CVD等系统性疾病。
11. 结论
牙周炎远非一种局限于口腔的疾病，它是一个沉默、可改变且临床上可干预的全身性炎症驱动因素。越来越多的证据将牙周炎与多种系统性疾病联系起来，这凸显了在临床环境中进行口腔-全身综合健康管理的迫切性。未来的研究必须优先关注机制探索、靶向干预和跨学科合作这三个关键领域，以阐明因果关系并指导制定有效的预防策略。
