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这项回顾性队列研究探讨了早期预防性肝素对非创伤性蛛网膜下腔出血（NSAH）患者预后的影响。研究基于MIMIC-IV和eICU-CRD两大ICU临床数据库，发现入院72小时内皮下使用普通肝素（UFH）能显著降低患者院内（HR 0.62）及28天、90天、180天、365天死亡率，且呈剂量依赖趋势。研究通过多变量Cox回归、倾向性评分等多种分析方法验证了关联的稳健性，并在外部队列中得到验证。结果提示，在严密监测下，早期肝素预防可能通过其抗炎、抗血管痉挛等多重神经保护机制，成为改善NSAH患者生存结局的安全有效策略。
背景：非创伤性蛛网膜下腔出血是卒中的第三常见亚型，发病率占所有卒中的5-10%，具有高死亡率和高致残率的特点。其不良预后主要由继发性脑损伤导致，如脑血管痉挛、神经炎症和微血栓形成。然而，针对继发性脑损伤的有效治疗方法有限。肝素作为一种广泛使用的抗凝剂，其治疗潜力已超越单纯抗凝。研究表明，肝素可通过抑制内皮素-1表达改善脑血流，通过抑制核因子κB激活发挥神经保护作用并减少炎症介质释放，从而通过多种机制为继发性脑损伤提供多方面的保护。因此，肝素可能是SAH最有前途的神经保护剂之一。尽管如此，肝素在SAH患者中的临床应用仍存在争议，主要担忧在于颅内再出血的风险。现有指南对于肝素在此类人群中的使用建议有限且尚无定论。在临床实践中，皮下给药因其良好的安全性、可预测的药代动力学特性以及相较于静脉输注更低的出血风险，成为肝素预防性使用的最常见途径。此外，与低分子肝素相比，普通肝素对内皮细胞表现出更强的结合亲和力，从而发挥更有效的抗炎作用，这对减轻SAH后的神经炎症至关重要。然而，早期预防性使用普通肝素与NSAH患者死亡率之间的关联仍不明确，本研究旨在探讨入院72小时内早期预防性肝素使用与NSAH患者死亡率结局的关系。
方法：本研究是一项回顾性队列研究，使用了来自MIMIC-IV（版本3.1）数据库和eICU协作研究数据库的数据。研究纳入了根据国际疾病分类第九版和第十版编码诊断为NSAH的患者。严格的排除标准包括：年龄<18岁、非首次入院、住院时间<72小时、最初72小时内使用了其他抗凝剂、入院后24小时内未转入重症监护室、电子用药记录缺失以及人口统计学临床信息缺失。暴露变量定义为入院后最初72小时内的皮下肝素给药。根据入院72小时内是否通过皮下注射给予肝素，将患者分为肝素组和非肝素组。主要结局是院内死亡率，次要结局包括28天、90天、180天和365天死亡率。研究提取了广泛的协变量，包括人口统计学信息、临床严重程度评分、生命体征、实验室参数、合并症和个人史以及入院72小时内的干预措施。统计分析包括描述性统计、多变量Cox比例风险回归模型以评估早期肝素暴露与死亡率结局之间的独立关联，并进行了按性别、年龄、PAASH分级、高血压和糖尿病分层的亚组分析。使用Kaplan-Meier生存曲线可视化生存分析中风险比的稳定性。为了处理潜在的基线混杂，在多重插补缺失值后，实施了一个全面的基于倾向性评分的敏感性分析框架，包括倾向性评分调整、倾向性评分匹配以及多种加权方法。使用eICU-CRD队列进行外部验证，以评估研究结果的稳健性和普适性。
结果：
患者特征：从MIMIC-IV队列中共纳入633名NSAH患者，其中肝素组342人，非肝素组291人。患者中位年龄62岁，57.7%为女性。基线特征在两组间大体可比，但肝素组的格拉斯哥昏迷评分显著更高，且严重程度评分更低。在入院后72小时内的早期干预方面，两组存在显著差异：肝素组接受尼莫地平治疗的患者比例更高，而非肝素组接受机械通气和开颅手术的比例更高。验证队列eICU-CRD纳入了564名患者，其中90人在肝素组。两组间APTT值超过标准上限2.5倍的患者数量相似。
主要结局：在MIMIC-IV队列中，与未使用肝素相比，早期使用肝素与较低的院内死亡率相关。在多变量调整后的模型（模型4）中，肝素组显示出院内死亡率、28天、90天、180天和365天死亡率的显著降低。在eICU-CRD验证队列中，肝素组也显示出与较低的院内死亡率相关，多变量调整后关联仍然具有统计学意义。基于倾向性评分的敏感性分析在两组中都进一步验证了这些发现的稳健性，尽管部分模型间存在偏差，但所有模型均显示出一致的保护趋势。在MIMIC-IV队列中评估了剂量-反应趋势，结果显示入院后72小时内累积肝素剂量的增加与所有终点死亡率的逐步降低相关。Kaplan-Meier生存曲线显示，在MIMIC-IV和eICU队列中，肝素组的院内生存概率更高，并且在MIMIC-IV队列的长期随访中，肝素组也表现出更好的生存率。亚组分析显示，肝素给药与院内死亡率的关联在不同亚组中保持一致，分层因素均未显著改变这种关联。
讨论：
主要发现陈述：我们的研究显示，入院72小时内早期给予肝素与NSAH患者院内死亡率降低相关，并且显示出剂量依赖效应。即使在调整了基线严重程度指数和早期治疗差异后，这种关联仍然具有统计学意义。eICU-CRD验证队列的结果也支持这一发现。剂量-反应分析显示，随着肝素剂量的增加，全因死亡率呈降低趋势。这些结果表明，早期皮下给予肝素可能对NSAH患者具有保护作用。
解读：先前的研究尚未明确早期使用肝素是否能降低自发性SAH患者的死亡率。我们的研究为此提供了新的证据。尽管临床上普遍担忧围手术期肝素给药的再出血风险，但我们的发现进一步支持早期预防性肝素给药与短期和长期死亡率降低显著相关。这表明肝素的主要生理功能可能超越其抗凝特性。与我们的结果一致，先前的研究表明，动脉瘤修复后早期给予肝素可改善结局。肝素在NSAH患者中的临床应用很大程度上是经验性的，没有标准的剂量或给药途径方案。关于给药途径，皮下注射和静脉输注之间存在争议。对于肝素剂量，马里兰州低剂量静脉肝素输注方案提供了一个实用的围手术期参考。治疗持续时间也显得至关重要。肝素可能通过多种协同机制降低早期NSAH患者的死亡率。其主要机制涉及抑制继发性脑损伤级联反应。肝素具有广谱抗炎作用，可通过多种机制实现。脑血管痉挛与脑梗死和迟发性脑缺血密切相关，两者都是SAH的严重并发症。肝素通过多种作用机制对抗脑血管痉挛。除了抗炎和抗血管痉挛外，肝素还通过抗凝作用减少DCI。此外，肝素通过抑制基质金属蛋白酶-9活性来保持紧密连接完整性并降低血脑屏障通透性。这种从分子到系统水平的多模式干预，最终降低了综合死亡率的相对风险。尽管肝素理论上可能增加再出血风险，但我们初步的APTT监测数据显示，两组间APTT过度延长的比例具有可比性。然而，由于该亚组的样本量有限，应谨慎解释这些发现。
优势与局限性：我们的研究提供了新的证据，表明入院72小时内早期预防性给予肝素与NSAH患者全因死亡率降低相关，这一发现在多中心eICU-CRD验证队列中得到了一致结果的支持。这些发现可能为NSAH的早期管理提供有价值的见解。然而，我们的研究存在一些局限性。首先，回顾性设计可能引入无法完全控制的固有偏倚。其次，无法完全确定某些神经系统并发症相对于肝素起始给药的确切时间顺序。第三，两个数据库中关于手术过程、特定SAH类型以及详细严重程度分类或评分的信息不完整，可能限制了我们分析的精确性。此外，个体肝素给药记录的不连续性使得难以确定固定的每日剂量或标准化的治疗持续时间，限制了剂量-反应分析的全面性。最后，我们应用了严格的排除标准以确保方法学严谨性，这不可避免地减少了某些亚组的样本量。此外，eICU-CRD验证队列中接受肝素治疗的患者数量本身较少，这阻止了进一步的剂量-反应分析。总体而言，应谨慎解释这些发现，需要进行更大规模的前瞻性随机对照试验来确认我们的结果，阐明最佳给药策略，并探索肝素在NSAH中的潜在机制。
结论：总之，我们的研究表明，早期预防性给予肝素与NSAH患者的短期和长期死亡率降低显著相关。尽管有限的样本量妨碍了对凝血参数的详细亚组分析，但APTT监测并未显示肝素组与对照组相比有明显增加的过度延长。这可能表明，在严密监测下，早期预防性肝素给药对于选定的患者可能是一种安全且潜在有益的策略。
