《Frontiers in Oncology》：The role and research progress of FGF21 in breast cancer: a review
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本文系统梳理了成纤维细胞生长因子21（FGF21）在乳腺癌中的双重作用与复杂机制，重点阐释了其通过ERK1/2-SENP2-CD36轴介导代谢重编程、通过AKT-mTORC1-SREBP1轴诱导CD8+T细胞耗竭介导免疫逃逸、以及激活STAT3/Akt-FoxO1通路增强抗凋亡能力这三大促癌核心通路，并探讨了其作为连接系统性代谢（如NAFLD、肥胖）与局部肿瘤进展的桥梁分子的临床意义与靶向干预前景。
FGF21在乳腺癌中的复杂面孔：从代谢调节剂到肿瘤“帮凶”的跨界之旅
在乳腺癌研究中，一个名为成纤维细胞生长因子21（FGF21）的分子正吸引着越来越多的目光。它本是人体内维持血糖、血脂平衡的“代谢卫士”，却在肿瘤微环境中摇身一变，成为助长癌细胞恶性行为的“同谋”。这篇综述为我们揭开了FGF21在乳腺癌中的多重角色与复杂机制。
FGF21：一个不寻常的生长因子
FGF21是FGF19亚家族的一员，与我们熟知的经典FGF成员（如碱性成纤维细胞生长因子bFGF）不同，它缺乏典型的肝素结合结构域，这使其能够像激素一样进入血液循环，发挥全身性的调节作用。其主要由肝脏和脂肪组织合成分泌，是能量代谢平衡的核心调节因子。然而，越来越多的证据表明，FGF21在多种恶性肿瘤的发生发展中扮演着关键角色。在乳腺癌中，FGF21的表达模式与生物学功能尤为复杂，尽管在正常乳腺组织中表达水平很低，却在多种乳腺癌亚型中频繁上调，且与疾病晚期和不良预后密切相关。
促癌机制一：为肿瘤转移“加油”——代谢重编程
癌细胞的快速增殖和转移需要巨大的能量支持。FGF21正是通过“劫持”其生理性的代谢调节功能，为肿瘤细胞“加油充电”。其核心机制在于激活一条名为ERK1/2-SENP2的信号轴。该通路被激活后，会上调一种名为CD36的脂肪酸转运蛋白。CD36如同一个“燃料泵”，大幅增强肿瘤细胞对游离脂肪酸的摄取。这些脂肪酸在线粒体中进行β-氧化，为细胞迁移和侵袭提供充沛的ATP能量。同时，脂质代谢的中间产物还能作为信号分子，直接激活多种促转移通路，形成一个“代谢-信号”的正反馈循环，极大增强了乳腺癌细胞的转移潜能。这一过程在文档提供的示意图中得到了清晰展示：
促癌机制二：瓦解“警卫队”——塑造免疫抑制微环境
肿瘤微环境中的免疫细胞，特别是CD8+T细胞，是机体清除癌细胞的主力军。然而，FGF21却能巧妙地瓦解这支“警卫队”。研究发现，肿瘤细胞分泌的FGF21可以与肿瘤浸润CD8+T细胞表面的FGFR1-KLB受体复合物结合，持续激活AKT-mTORC1-SREBP1信号轴。这导致SREBP1转录因子入核，疯狂上调胆固醇合成相关基因，造成CD8+T细胞内胆固醇超载。过多的胆固醇会改变细胞膜流动性，干扰免疫突触的形成，最终导致CD8+T细胞功能耗竭，其分泌效应细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）和杀伤肿瘤的能力大幅下降。这使得肿瘤得以在免疫系统的“眼皮底下”逃逸。研究还发现，使用FGF21中和抗体阻断该通路，可以有效恢复CD8+T细胞的抗肿瘤活性，并与PD-1阻断疗法产生协同效应。这一免疫逃逸机制在附图中被生动描绘：
促癌机制三：赋予“不死之身”——增强生存与抗凋亡
除了提供能量和逃避免疫，FGF21还能直接增强乳腺癌细胞自身的生存能力。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢异常状态下，循环中升高的FGF21会聚集于乳腺肿瘤组织，进而激活STAT3和Akt/FoxO1等关键的细胞生存信号通路。这些通路的激活会上调Bcl-2等抗凋亡蛋白的表达，同时抑制促凋亡因子的活性。这意味着，在化疗药物（如阿霉素）的攻势下，癌细胞在FGF21的“保护”下更能抵抗凋亡，从而导致化疗疗效下降。这为伴有肥胖、NAFLD等代谢异常的乳腺癌患者预后较差的现象提供了分子层面的解释。相关机制如图所示：
以上三大核心促癌机制——代谢重编程、免疫逃逸和抗凋亡——共同构成了FGF21驱动乳腺癌进展的分子网络，其全景概览如下图所示：
矛盾的证据：FGF21的抗癌一面？
尽管大量研究支持FGF21的促癌作用，但也有少数研究报道了其潜在的抑癌效应。例如，在肝脏特异性FGFR4敲除的小鼠模型中，全身性FGF21水平代偿性升高，反而延迟了乳腺肿瘤的发生发展。其机制并非直接作用于肿瘤细胞，而是通过经典的内分泌途径作用于乳腺微环境中表达KLB-FGFR1的脂肪细胞，促进具有抑癌活性的脂联素分泌，并下调IGF-1、TIMP1等促癌因子，从而重塑出一个不利于肿瘤生长的微环境。
如何调和这些矛盾？一个“系统-局部二分法”的框架或许能提供统一解释：来自肝脏的内分泌型FGF21，可能通过优化全身代谢环境，间接创造不利于肿瘤生长的“土壤”；而肿瘤局部自分泌的FGF21，则直接作用于癌细胞及其微环境，充当驱动恶性进展的“种子”。在大多数晚期乳腺癌中，局部的促癌信号通常占据主导，导致FGF21整体呈现促癌表型。
临床意义与未来方向
临床观察证实，乳腺癌患者血清FGF21水平显著高于健康人群，且其升高与疾病进展、转移风险增加和不良预后密切相关。特别是在Luminal型和HER2阳性亚型中，血清FGF21水平与转移潜能呈正相关。在伴有NAFLD的乳腺癌患者中，FGF21水平更高，化疗抵抗也更明显。
鉴于FGF21在维持全身代谢平衡中不可或缺，对其进行全面系统性抑制可能带来严重的代谢副作用。因此，未来的治疗策略并非简单“消灭”FGF21，而是进行“精准干预”：即开发能够选择性阻断肿瘤局部FGFR1-βKlotho信号轴（促癌作用），同时保留其对胰岛素敏感性等有益代谢调节作用的双特异性抗体或条件性敲除策略。结合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1疗法）可能产生协同疗效。总之，将FGF21视为连接代谢与肿瘤的“桥梁分子”和反映“代谢-肿瘤”轴病理激活的整合生物标志物，将为乳腺癌，尤其是代谢异常相关亚型患者的个体化防治开辟新途径。
