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本文基于美国疾病控制与预防中心（CDC）WONDER数据库，全面分析了1999-2020年间美国成人皮肤恶性肿瘤（皮肤癌）的死亡率长期趋势与人口学差异。研究利用连接点回归（Joinpoint regression）等方法，揭示了总体死亡率在2014年前后发生转折，并存在显著的性别、年龄、种族/族裔、地理区域及城乡差异。这些发现为识别高危人群、制定精准的皮肤癌防控策略和优化公共卫生资源分配提供了关键的流行病学证据。
背景
皮肤恶性肿瘤，包括恶性黑色素瘤（MM）和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC），是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织估计，全球每年诊断出约300-400万新发皮肤癌病例。在美国，皮肤癌是最常见的癌症类型，每年新诊断病例超过500万，占所有新发癌症病例的40%以上。其中，恶性黑色素瘤虽然仅占所有皮肤癌病例的约5%，但却导致了约80%的皮肤癌相关死亡。紫外线（UV）辐射是皮肤恶性肿瘤公认的主要环境风险因素。尽管在预防和治疗方面取得了显著进展，但皮肤癌的死亡负担和人群差异仍需系统评估。
材料与方法
本研究数据来源于美国疾病控制与预防中心（CDC）的流行病学广域在线研究数据（WONDER）数据库，时间跨度为1999年至2020年。研究关注25岁及以上美国成年人的皮肤恶性肿瘤死亡数据，疾病分类依据国际疾病分类第十版（ICD-10）编码C43（恶性黑色素瘤）和C44（非黑色素瘤皮肤癌）。考虑到数据库查询限制和死亡证明数据中可能的编码误分类，本研究将C43和C44合并分析，其结果主要反映了在皮肤癌死亡中占主导的恶性黑色素瘤的死亡率模式。
核心分析方法为连接点回归分析，用于识别死亡率长期趋势中的转折点（连接点），并计算每个趋势段的年度百分比变化（APC）以及整个研究期的平均年度百分比变化（AAPC）。研究还按性别、年龄组（25-44岁、45-64岁、65岁及以上）、种族/族裔（西班牙裔或拉丁裔、黑人或非裔美国人、白人）、地理区域（东北部、中西部、南部、西部）以及城乡状况进行了分层趋势分析。
结果
1. 总体死亡特征与趋势
在1999年至2020年间，美国共报告了251,848例皮肤恶性肿瘤死亡病例，年龄调整死亡率（AAMR）为每10万人年5.299例。连接点回归分析显示，死亡率趋势呈现明显的阶段性变化：从1999年至2014年呈缓慢上升趋势（APC = +0.271%）；随后在2014年至2017年间出现显著下降（APC = -5.292%）；2017年至2020年间则保持稳定（APC = -0.563%）。整个研究期的平均年度百分比变化（AAPC）为-0.662%，表明死亡率总体呈下降趋势。
2. 性别差异分析
男性的死亡率（8.137/10万）始终显著高于女性（3.157/10万），男女之比约为2:1。趋势上，男性死亡率在1999-2013年间呈上升趋势（APC = +0.604%），随后在2013-2020年间显著下降（APC = -3.400%）。女性死亡率在1999-2012年间相对稳定，之后在2012-2020年间显著下降（APC = -2.304%）。男性的总体下降幅度（AAPC = -0.749%）小于女性（AAPC = -1.089%）。
3. 年龄组差异分析
死亡率随年龄增长急剧上升。65岁及以上年龄组的死亡率最高（17.902/10万），是25-44岁年龄组（0.800/10万）的22.38倍。趋势分析显示，25-44岁组在1999-2013年间死亡率上升（APC = +0.769%），之后趋于稳定；45-64岁组在2013年后出现显著下降（APC = -2.265%）；而65岁及以上组在2013年前显著上升（APC = +1.319%），2013年后则显著下降（APC = -2.313%）。
4. 种族/族裔差异分析
不同种族/族裔间的死亡率差异巨大。白人的死亡率最高（5.996/10万），远高于黑人或非裔美国人（1.291/10万）和西班牙裔或拉丁裔（1.018/10万）。趋势上，白人的死亡率在2014年前呈上升趋势（APC = +0.521%），2014年后开始下降；而黑人或非裔美国人、西班牙裔或拉丁裔的死亡率在整个研究期内相对稳定或呈缓慢下降趋势。值得关注的是，尽管非白人种族的死亡率较低，但他们通常诊断时分期更晚，预后更差。
5. 地理区域差异分析
美国不同地理区域的死亡率存在差异。南部地区的死亡率最高（5.452/10万），其次是西部（5.393/10万）、中西部（5.224/10万）和东北部（4.930/10万）。各区域的趋势转折点时间不同，但均在2014年前后开始出现下降趋势，其中南部地区在2014-2017年间的下降幅度最大（APC = -5.198%）。
6. 城乡差异分析
农村（非都市区）的皮肤癌死亡率（5.960/10万）显著高于都市区（5.160/10万）。趋势上，都市区死亡率在2014年前缓慢上升，之后显著下降；农村地区则在2014年前呈现更明显的上升趋势（APC = +0.599%），2014年之后才开始下降（APC = -2.318%）。
7. 州级趋势分析
各州间的死亡率存在显著异质性。死亡率最高的州包括爱达荷州（6.792/10万）、俄克拉荷马州（6.742/10万）、西弗吉尼亚州（6.511/10万）、肯塔基州（6.467/10万）和特拉华州（6.421/10万）。死亡率较低的则包括哥伦比亚特区（2.848/10万）、夏威夷州（3.389/10万）等。高死亡率州多分布于西部、中南部和阿巴拉契亚地区。
讨论
本研究发现，美国皮肤恶性肿瘤死亡率在2014年左右出现关键转折点，由长期缓慢上升转为显著下降。这一时间点与多项公共卫生和医疗进展在时间上吻合，例如2014年美国卫生总监发布的《预防皮肤癌行动呼吁》可能提升了公众意识，以及2011年后针对晚期黑色素瘤的靶向治疗（如维莫非尼）和免疫检查点抑制剂（如伊匹木单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）相继获批并显示疗效。然而，必须强调，基于生态学关联无法确立因果关系，死亡率下降可能是多种因素共同作用的结果。
研究揭示的多维度差异为精准防控指明了方向。男性、65岁以上老年人、白人、南部和农村居民是皮肤癌死亡的高危人群。性别差异可能与户外活动模式、防晒行为依从性及就医延迟有关。年龄梯度强烈支持累积紫外线暴露理论。巨大的种族差异主要源于皮肤色素沉着和对紫外线的敏感性不同，但非白人群体诊断晚、预后差的“悖论”则突显了医疗可及性、保险覆盖和疾病认知方面的不平等。城乡差异反映了农村地区在皮肤科专科医疗资源、筛查项目和就医可及性方面的挑战。
本研究存在若干局限性。首先，死亡证明数据可能存在误分类，特别是非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）死亡可能被低估。其次，研究将ICD-10编码C43和C44合并分析，无法区分黑色素瘤和NMSC各自的死亡率模式，而观察到的趋势很可能主要由黑色素瘤驱动。第三，这是生态学研究，无法控制个体层面的混杂因素（如社会经济状况），也不能断定观察到的趋势与特定治疗或政策干预之间存在因果关系。第四，研究期截至2020年，未能充分评估COVID-19大流行对皮肤癌诊疗和死亡率的潜在影响。
结论
综上所述，1999年至2020年间，美国成人皮肤恶性肿瘤死亡率总体呈下降趋势，尤其在2014年后下降显著。然而，死亡率在性别、年龄、种族/族裔、地理区域和城乡层面存在显著且持续的健康差异。这些发现强调，未来的皮肤癌防控工作需采取更具针对性的策略，重点关注高危人群，并着力解决导致健康不平等的深层社会决定因素，以进一步减轻皮肤癌的死亡负担，促进健康公平。
